点击化学平台增强 ADC 肿瘤靶向

抗体偶联药物（ADC）借助肿瘤靶向抗体把细胞毒药物选择性地递送至肿瘤细胞，其成败取决于靶抗原、抗体、连接子和载荷四个要素 ^[1]。然而经典ADC必须依赖单一靶抗原的高表达，在抗原表达参差、异质性明显的肿瘤中疗效受限 ^[1,2]。学界曾以“旁观者效应”部分绕开这一瓶颈，例如载荷DXd具高膜通透性的DS-8201a可杀伤邻近的HER2阴性细胞，在HER2表达高低不一的移植瘤模型中均显示活性 ^[2]，但ADC对单一抗原的根本依赖并未因此改变 ^[4]。

Simó等人在Nature上报道的工作提出了另一条路径：将反式环辛烯（TCO）和四嗪分别修饰到治疗性抗体和ADC上，两种组分先后经全身给药，在体内通过生物正交反应发生连接，原位组装出功能性的抗体–ADC点击产物 ^[4]。由于同时靶向两个肿瘤抗原，点击形成的抗体–ADC对在小鼠模型中表现出高于非点击配对的肿瘤摄取和疗效；在HER2与EGFR共表达的系列临床前模型中，其抗肿瘤活性优于标准ADC单药以及抗体与ADC的简单联合，且在HER2低表达、超低表达、阴性或表达不均一、对常规HER2导向ADC耐药或不适用的肿瘤中依然有效 ^[4]。

从领域脉络看，四嗪–TCO的Diels–Alder点击反应此前主要服务于预靶向策略：预靶向PET显像借此在结直肠癌移植瘤中实现了抗体的精准放射性标记 ^[3]，225Ac预靶向α放射免疫治疗也借此改善了药代动力学，延长肿瘤摄取并提高肿瘤与非靶组织之比 ^[5]。本研究把这套化学从放射性核素的预靶向递送推进到治疗性ADC的体内模块化组装，将ADC从单抗原依赖改造为双抗原捕获，并称该平台具有模块化和可转化的特点 ^[4]。

需要指出的是，目前所有证据均来自临床前小鼠模型。这一点击策略在患者体内的连接效率与安全性如何，两种组分的给药间隔和剂量又当如何优化，仍有待后续研究回答。