从转录组学转向蛋白组学：ProteinDB 以绝对蛋白丰度提升 PBPK 建模机制准确性

生理性药代动力学（PBPK）建模近年来被广泛用于支持药物研发与特殊人群的剂量决策，仅PK-Sim平台上的应用就涵盖儿科剂量推算 ^[2]、覆盖整个儿科年龄段的口服暴露预测 ^[4] 以及妊娠期肾清除药物的母体药动学 ^[3]。这类自下而上的模型高度依赖组织特异性表达数据来刻画决定药物处置的酶与转运体，然而PK-Sim现有表达数据库建立在转录组之上，而mRNA水平与蛋白丰度往往相关性有限，实践中常需对表达量做经验性修饰才能让模拟与临床观测对齐，这成为制约前瞻性预测的一个卡点。

Ning C等在CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol上发表的工作针对这一瓶颈开发了基于蛋白质组学的表达数据库ProteinDB。数据主要取自PaxDb v6.0——PaxDb正是以ppm形式提供蛋白丰度最优估计的整合资源 ^[1]——原始蛋白质组数据经映射至基因标识符，并标准化为绝对浓度（μmol/L组织）后整合入PK-Sim。作者在两个维度上做了系统比较：与其他PBPK平台比较肝脏蛋白丰度，以及与基于转录组的PK-Sim数据库比较相对组织分布；并以咪达唑仑、地高辛、利福平、替扎尼定四种探针底物及相应药物相互作用检验建模表现。结果显示，跨平台比较中大多数肝脏酶和转运体一致性良好，但对个体间变异较大、丰度较低或证据基础有限的蛋白存在分歧；跨组学比较揭示转录本与蛋白的组织分布模式呈组织依赖性差异，肾脏与小肠的一致性较高，尤其体现在与RT-PCR和Bgee数据库的对比中；而在PBPK建模中，ProteinDB对系统暴露等临床终点的预测性能与转录组基线库及经验修饰库相当或更优。

这项工作把PK-Sim的系统参数化从“以转录组为代理、再经验校准”推进到“以蛋白绝对丰度为直接生理依据”。在以往应用中，模型输入参数需从文献收集、先在成人验证再向儿童外推 ^[4]，消除过程的发育成熟也需随年龄缩放处理 ^[2]，表达数据的准确性始终是外推可靠性的前提；ProteinDB为表达相关参数提供了更直接的生理基础，减少了对经验性表达修饰的依赖，从而有望提高前瞻性PBPK建模的可靠性。

当然，问题并未就此解决：对个体间变异大、丰度低或证据不足的蛋白，跨平台分歧依然存在；转录组与蛋白分布之间的组织依赖性差异也提示两种组学不能在所有组织间简单互换；且目前的性能评价仅基于四种探针底物及其药物相互作用，向更广泛药物与人群的外推仍待检验。