新型 niosome 配方筛选用于衰老原代脐带基质 MSCs 高效基因递送

细胞衰老被认为是多种年龄相关疾病的重要驱动因素，清除持续存在的衰老细胞在临床前模型中可延缓、预防或缓解多种病变，由此催生了以senolytics为代表的干预策略 ^[1]。达沙替尼联合槲皮素在老龄小鼠中改善了躯体功能并提高了给药后生存率 ^[2]，navitoclax等Bcl-2家族抑制剂也能选择性杀伤部分类型的衰老细胞 ^[3]。不过，这些小分子方案存在脱靶等局限，而衰老细胞的异质性又使不同亚群对干预的响应并不一致，给精准靶向带来困难 ^[4]。在此背景下，作者转而探索另一条路径：直接对衰老细胞进行基因操作，而这首先需要一种能高效转染衰老细胞的递送载体。

这项研究在Palbociclib诱导的人脐带华通氏胶基质来源间充质干细胞（UC-MSCs）衰老模型中筛选了两类新型niosome配方，并以非衰老UC-MSCs作对照。配方固定阳离子脂质DOTMA，分别搭配非离子表面活性剂聚山梨酯20或聚山梨酯80，以及助脂质氯喹或胆固醇，组成DP20CQ和DP80CH两个系列，各自测试两种摩尔比（DP20CQ为1:2:1和1:2:2，DP80CH为1:2:2和1:2:4）。来自四位供体的实验一致显示，DP20CQ系列在衰老与非衰老两种表型的UC-MSCs中均优于DP80CH系列；在DOTMA/DNA比为10/1和15/1时，DP20CQ在衰老UC-MSCs中取得最高的转基因表达水平，甚至超过商品化试剂Lipofectamine。理化表征表明这些囊泡具备适合转染的性质，并在10/1比例下显著促进内体逃逸，同时不损害细胞活力。

与此前主要依靠小分子清除或调控衰老细胞的思路 ^[1][2] 相比，这项工作把问题推进到了载体层面：它证明经过合理设计的niosome可以在原代且处于衰老状态的基质细胞中实现高效、可耐受的基因递送，为抗衰老治疗中向衰老细胞导入基因工具提供了直接的实验支持，也从一个角度回应了第一代senolytics、senomorphics和senoreverts面临的脱靶限制。

当然，上述结论目前仅基于体外培养和Palbociclib诱导的衰老模型，配方空间和供体数量也有限；这类载体在体内衰老组织中的递送效率、安全性及长期效果，仍是后续必须回答的问题。