乌干达恶性疟原虫 PX1 多态性出现与扩散，与常用抗疟药敏感性下降相关

青蒿素类联合疗法（ACT）是非洲恶性疟治疗的核心，但正面临双重侵蚀：一方面，青蒿素部分耐药（ART-R）已从东南亚扩散至非洲，在卢旺达、乌干达和非洲之角由 K13 突变独立介导 ^{[1, 2, 4, 5, 6]}；另一方面，乌干达苯芔醇的体外敏感性在北部与东部持续下降，此前对配伍药物耐药遗传基础的认识局限于 mdr1、crt 等已知位点 ^[3]。乌干达是 K13 A675V 和 C469Y 突变的起源地，两者在 2016 年报告后已向全国扩散 ^{[3, 4]}，并已出现 ACT 治疗失败的输入病例 ^[7]。在此背景下，单凭 K13 已难以解释 ACT 疗效下降的全貌。

研究者从乌干达北部和东部采集的 190 份样本中筛选低复杂度感染进行全基因组测序，最终 158 份获得高质量数据，其中 118 份为单基因组。通过 isoRelate 与 iHS 扫描，最强选择信号落在 7 号染色体 px1 基因（PF3D7_0720700）所在的约 260 kb 区段，其中 PX1 L1222P 和 D1705N 的等位基因频率在 2017–2022 年间分别上升 14.5% 和 14.2%。研究将携带 L1222P、M1701I、D1705N 三个非同步突变的单倍型命名为 PIN：2004 年东部样本中尚未检出，至 2024 年其在东部和北部流行率分别升至 55% 与 84%（Mann–Kendall 检验 P=0.009）。作为对照，全球 Pf6 数据集中 PIN 仅见于 5/3,570 份样本，且全部来自刚果民主共和国和肯尼亚。

功能层面，PIN 与苯芔醇、双氢青蒿素（DHA）和甲氟喹的体外敏感性下降显著相关：在 K13 野生型背景下，PIN 携带者苯芔醇 IC50 中位数 14.3 nM（IQR 9.8–24.0），而 LMD 单倍型仅 6.2 nM（4.4–10.5）；DHA IC50 为 3.7 nM 对 1.8 nM；混合效应模型显示 PIN 分别解释 DHA 与苯芔醇 IC50 12.3% 与 4.9% 的表型方差。进一步的 px1 敲除实验中，两个独立 3D7 敲除克隆对苯芔醇、DHA 与甲氟喹均呈超敏表型，苯芔醇 IC50 较亲本下降约 3.16–3.89 倍，直接证实 PX1 是这些药物抗性的功能性介质。

这项工作把配伍药物耐药的遗传基础从 mdr1/crt 拓展到 px1，并通过群体选择信号与基因敲除的组合提供了较完整的证据链。需要指出的是，PIN 对 RSA 环状体存活率无显著影响，且其与 K13 共存时对 DHA 敏感性可能存在的交互作用仅处于边缘显著水平（P=0.061），其分子机制以及对临床疗效的最终影响仍有待进一步研究。