AlphaGenome：DeepMind 发布的序列到功能基因组基础模型

全基因组关联研究把大量疾病风险位点定位到了非编码区，但这些变异如何致病长期难以解读 ^[1]。深度学习给出了一条从序列直接出发的路线：DeepSEA 从大规模染色质数据中学习调控序列密码，以单核苷酸灵敏度预测序列改变的影响 ^[2]；ExPecto 进一步从序列预测变异的组织特异转录效应与疾病风险 ^[4]；Enformer 则把感受野扩到 100 kb 以整合远程增强子—启动子互作 ^[3]。但系统评估显示，这类模型对启动子的因果决定因素捕捉尚可，却基本遗漏中远距离增强子的因果效应，长程信息整合能力远弱于其感受野所暗示的水平 ^[5]。

在冷泉港实验室 Leading Strand 频道这段 12 分钟访谈里，Google DeepMind 的 Žiga Avsec 介绍的 AlphaGenome 正是沿这条线往下走：作为“序列到功能”的基础模型，它输入长段 DNA，同时预测 RNA 表达、DNA 可及性等多种分子测量，核心目标是判断非编码变异如何改变分子功能。其同行评审论文（2026 年发表）给出的规格是输入 1 Mb 序列、预测数千种功能基因组信号^[7]；DeepMind 于 2025 年 6 月 25 日公开发布了该模型^[8]。

访谈中最具体的是工程细节：团队用 Jax 做分布式训练，把序列“横向切分”到多块 GPU，每块 GPU 持有高分辨率的局部信息，既能看到远处上下文又几乎不产生跨 GPU 通信开销——Avsec 称之为"free lunch"，并靠大量小幅优化把序列长度推到极限。数据主要来自公共资源，因为单个实验室无法自产所需全部数据，同时鼓励合作者提供更高质量或新类型的数据。展望包括用现有单细胞 atlas 提升细胞类型分辨率、预计算大量变异的预测以支撑下游应用——这与 GPN-MSA 为全基因组约 90 亿个单核苷酸变异提供预计算分数的做法相呼应 ^[6]——以及扩展到更多物种、人群与基因型。

相对已有认识，这一步的推进一在规模：输入窗口从 Enformer 的 100 kb ^[3] 扩到 1 Mb^[7]，正面回应长程整合的需求；二在方法：说明超长序列的长度瓶颈至少部分是工程问题，可以靠切分式并行训练绕开通信代价。但旧问题并未随之消失：模型对远端增强子因果效应的捕捉是否改善仍待独立检验 ^[5]，近期还有同行评审工作专门提出要对序列到功能模型做“DNA-aware”的评估与去偏^[9]；而访谈自己列出的细胞类型分辨率、跨物种与人群泛化，也都还在待办清单上。