患者来源iPSC+基因编辑：神经退行性疾病药物靶点发现的试金石

在阿尔茨海默病等tau病中，tau由可溶性单体转变为过度磷酸化、不溶性丝状蛋白是病理进程的核心，MAPT显性遗传突变足以引起额颞叶痴呆合并帕金森综合征，证明tau功能障碍本身即可致病，且最早形成的聚集体会以类似朊病毒的方式在脑内自我播散^[1]；家族性病例中最早鉴定的MAPT剪接突变，正是通过破坏4R/3R异构体比例促成异常tau丝^[3]。但致病tau如何被清除，长期悬而未决——2010年的工作虽然发现tau乙酰化会阻止磷酸化tau经蛋白酶体降解、提示干预乙酰化的治疗潜力，可“调控病理tau周转的机制未知”仍是当时写下的原话^[4]。工具层面，领域主要依赖过表达人tau^[5]或表达P301L突变tau的转基因小鼠^[6]，这类模型能复现年龄依赖的缠结形成与神经元丢失，却难以在人类神经元中进行全基因组尺度的机制拆解；而基于人iPSC神经元的tau互作组研究虽已提示FTD突变损害生物能量学、削弱tau与线粒体蛋白的结合^[2]，这类关联性发现也需要功能性证据的支撑。

此次发表于Cell的研究正是冲着这一瓶颈而来。据消息，研究者在携带FTD致病突变的人iPSC分化神经元中，利用基因编辑技术系统筛选了调控tau蛋白寡聚体水平的关键基因，发现线粒体功能、自噬和泛素-蛋白酶体系统是调控tau稳态的核心通路，并鉴定出一个能直接降解tau蛋白的关键复合物。核实材料显示，该团队以构象特异性tau抗体标记tau寡聚体作为筛选读出^[7]，其全基因组CRISPRi筛选已于2023年6月17日以预印本形式公开^[8]，正式论文报告的调控通路既包括已知环节，也包括UFMylation与GPI锚生物合成等出乎意料的方向^[9]。

相对既有认识，这项工作的推进在于把筛选从转基因小鼠模型^[5][6]搬进携带致病突变的人类神经元，并以tau寡聚体水平这一早期病理特征为读出；把互作组研究提示的线粒体关联^[2]细化为通路层面、可经扰动逐一检验的候选基因清单；同时把tau降解的调控从乙酰化-蛋白酶体这一单一环节^[4]，扩展为自噬与泛素-蛋白酶体系统并行的整体网络，并最终落到一个可直接降解tau的效应复合物上。

当然，消息本身并未涉及其发现靶点在动物或患者中的验证进展；筛选基于FTD突变神经元，而多数tau病并非以显性方式遗传^[1]，结论能否外推到散发性阿尔茨海默病仍待回答；新鉴定的降解复合物能否在完整大脑中压低tau负荷、进而阻断聚集的播散^[1]，也是下一步必须面对的问题。