Nature论文揭示小鼠表皮干细胞动态存在性别二态性 且雄激素推动分化与脱落

皮肤表皮稳态维持的细胞机制长期存在两种竞争性模型：基于诱导性谱系追踪的克隆分析支持单一祖细胞群体通过对称与不对称分裂的随机平衡来维持组织更新 ^[3]，亦有研究提出由慢周期干细胞与定向祖细胞构成的两层级增殖结构 ^[2]。Wnt/β-catenin 信号通路已被证实参与 IFE 干细胞自我更新 ^[4]。然而，这些工作大多依赖固定样品的克隆数据间接推断细胞命运，对活体状态下细胞命运的时间动态、特别是性别因素的影响，认识仍有限 ^[1][5]。

本研究利用 Krt14 creER;iChr-control-mosaic 小鼠，结合活体显微成像技术，对耳部皮肤 IFE 标记克隆进行了长达 5 个月的连续追踪。10 只小鼠（雌雄各 5 只）共 1171 个克隆的数据显示，约 58±4% 的克隆始终不超过 3 个细胞，23±3% 在短暂扩增后丢失，19±2% 持续存在至终点；平均基底克隆细胞数从 D7 的 1.47±0.03 增至 D84 的 6.5±0.6，克隆持续概率降至 27±2%。克隆大小分布呈偶数富集，且这一特征在雌性中尤为显著——雌性不超过 3 细胞的克隆比例（52±6%）显著低于雄性（65±3%，z=3.4，P<0.001），在背、尾皮肤及 EdU 脉冲追踪中也得到验证。结合单细胞基因表达与生物物理建模的分析表明，IFE 维持涉及干细胞与具有限增殖潜能 TA 样中间态细胞的两层增殖结构，姐妹细胞分裂事件的时间协调在雌性中显著富集；功能实验进一步将此协调与性激素对基底细胞动力学的调控联系起来。

相对于单一祖细胞模型与两层模型长期悬而未决的争论 ^[2][3]，本工作通过活体成像直接读取克隆的时间动态，并将性激素调控纳入分析框架，为两层模型补充了更精细的动力学描述。姐妹细胞事件时间协调的分子机制——性激素如何经具体信号通路影响基底干细胞命运决定——仍有待阐明，该雌雄差异在损伤修复情境及其他表皮区域中的普遍性亦需更广泛的验证 ^[5]。