Petter Brodin 讲座解析人体免疫变异的环境来源与发育轨迹

人体免疫随生命阶段重塑是领域的基本图景：新生儿带着不成熟的固有与适应性免疫系统出生，在成长中成熟并获得记忆^[1]，早期免疫发育有明显的年龄依赖规律^[5]。动物研究已反复提示出生后暴露的分量：菌群多样性不足的小鼠生命早期IgE即升高，需要足够的菌群多样性才能建立抑制黏膜IgE诱导的免疫调节网络^[2]；母乳同样是关键介质——生命第一周摄入的母源IgG可约束断奶后对肠道与食物抗原的适应性应答^[4]，细菌源性血清素等代谢物能促进新生儿调节性T细胞分化与免疫耐受^[3]，而母体菌群及哺乳传递的微生物、代谢物与免疫因子被视为早期免疫训练的来源^[6]。但在人体层面，免疫系统虽个体间差异大、个体内相对稳定^[7]，塑造它的多数具体环境因素仍不明确^[8]，人群研究还常被技术变异掩盖真实的生物学信号。

在这场57分钟的GLOBAL IMMUNOTALKS讲座中，Petter Brodin以系统免疫学方法回应了这一瓶颈。技术上，采血时立即固定全血而非制备标准PBMC，保留中性粒细胞并降低变异系数，使生物学变异更易显现。与Stanford的Mark Davis合作的孪生研究比较同卵、异卵双胞胎后发现，绝大多数免疫细胞频率、功能反应与疫苗反应由非遗传的环境因素主导，免疫被喻为“感知环境的感觉系统”。在卡罗林斯卡依托ERC建立的逾500名儿童出生队列中，纵向取血与粪便显示母乳低聚糖（HMO）被双歧杆菌高效代谢，产生吲哚乳酸（ILA）等色氨酸代谢物，使粪便细胞因子由Th2/Th17型（IL-17/IL-13）转向β-干扰素主导、降低早期肠道炎症，并与Infant Health益生菌试验相互验证；配方奶与母乳婴儿在3月龄代谢组（HLIC阳性粪便约5万特征）即明显分离，6月龄引入辅食后差异仍存，提示早期暴露的“锁定”效应。

性别维度上，23名跨性别男性接受睾酮治疗3个月达到男性激素范围后，全血mRNA显示I型干扰素通路受抑（IRF7下调、SOCS1/3上调）、TNF/NF-κB炎症通路被诱导；pDC数量下降并高表达CD81而不产I型干扰素，其雄激素受体表达最高；体外DHT±AR抑制剂或fulvestrant实验证实DHT经AR直接诱导NF-κB1与SLAMF7、抑制I型干扰素，公共COVID-19与Lifelines队列亦支持顺式男性单核细胞/pDC的I型干扰素更低、TNF更高。相较既往多依赖小鼠的工作^[2][3][4]，讲座把“环境塑造免疫”落到了人体纵向队列可测量的分子链条上，并提出“雌激素增强I型干扰素、雄激素增强TNF”的交叉调控假说——这一方向已以2024年Nature论文形式发表，报告睾酮调控I型干扰素与TNF的交叉轴^[9]；HMO一脉也与已发表的干预研究呼应：母乳喂养婴儿补充表达全部HMO利用基因的B. infantis EVC001可降低肠道Th2/Th17应答^[10]。

需要留意的是，这场定位基础免疫学的讲座中，部分结论仍来自观察性队列与体外激素实验；早期暴露“锁定”后续健康是否具有因果性、能否延续至远期结局，尚待更长随访检验，HMO-ILA轴与母源IgG^[4]等其他母乳因子如何协同，也仍是开放问题。