波士顿儿童医院发现短脂化肽通过破坏 Nav1.8–Ank3 互作减轻小鼠神经病理痛

慢性神经病理性疼痛的治疗一直受制于对伤害感受器过度兴奋机制认识的不足^[2]。学界早已明确，其核心是神经系统受损区域神经元的过度兴奋，外周端表现为钠通道的异常与新增表达，抗惊厥药用于神经病理性疼痛正基于这一机制共性^[1]；钠通道阻滞亦有临床先例，利多卡因贴剂即经FDA批准用于带状疱疹后神经痛，通过阻滞钠通道抑制外周敏化^[5]。在累及约25%糖尿病患者的痛性糖尿病神经病变中，过度兴奋同样集中于表达Nav1.8的DRG神经元^[4]。但通道类靶点始终难以把临床前成功复制到患者身上，选择性T型钙通道阻滞剂ABT-639就已推进到在患者中开展随机对照试验^[6]；而超过半数脊髓损伤患者的慢性神经病理性疼痛对阿片耐药，更凸显出非阿片疗法的迫切^[3]。

这项10月6日报道的新研究正面回应了Nav1.8的转化落差。波士顿儿童医院FM Kirby神经生物学中心Clifford Woolf实验室发表于Cell Reports Medicine（2026）的工作指出，既往Nav1.8药物研发聚焦于抑制通道正常开放，而他们发现，神经元中Nav1.8的活性依赖其与支架蛋白ankyrin-G（Ank3）的相互作用，正是这一互作在病理疼痛中维持着痛觉神经元异常增高的电活动。用一段短脂化肽（SLiP）打断该互作，可降低细胞膜上的Nav1.8水平，使过度兴奋的伤害感受器安静下来，在小鼠模型中减轻痛样行为，同时不触动急性保护性疼痛。

其推进之处在于换了思路：不去堵通道孔道，而是拆掉支撑通道驻留于膜的“脚手架”，从而选择性地压制病理痛信号而保留正常感觉功能；论文还显示，该互作对神经瘤痛中病理性伤害感受器过度兴奋的维持是必需的^[7]。相关知识产权已由波士顿儿童医院许可给本地生物技术公司Mimetic Medicines，其首席科学官正是Woolf实验室前博士后、亦为论文作者的Rasheen Powell^[8]。公司正开发可全身给药的长效研究性SLiP候选物，据其在社交平台披露，先导候选物代号为MM-3001，定位为快速起效、长效的非阿片SLiP^[9]。

需要看到的是，现有证据仍限于小鼠模型，SLiP在人体的疗效与安全性、“保留急性痛”能否在患者中重现，均未有答案。据报道，Powell本人也坦言Nav1.8作为慢性疼痛治疗靶点“仍蕴藏巨大潜力”^[10]——这份潜力能否兑现，尚待临床检验。