NIBS 团队提出膜穿孔是 2 型先天免疫感知的统一机制

2 型免疫的下游图景已相当清晰：气道上皮受刺激后释放 IL-33 等警报素，IL-33 对蛋白酶类过敏原诱发的气道炎症至关重要 ^[2]，并与 TSLP 相互促进肺内蛋白表达、协同增强 ILC2 激活 ^[3]，还可与 TL1A 合作启动早期应答 ^[6]；而 ILC2 作为气道 2 型炎症的关键调控者，需整合细胞因子、脂质介质等多重信号方能充分活化 ^[1]，几丁质或蠕虫刺激下肺泡 II 型上皮正是 IL-33 与 TSLP 的重要来源 ^[4]。然而，与 1 型、3 型应答由保守微生物模式触发形成对照的是，过敏原与寄生虫如何启动 2 型应答长期未知，多样过敏原的共同特征及其上皮检测机制始终没有被界定 ^[5]。

这场 ImmuneZoom 讲座由 NIBS 的 Mushi 讲者带来。团队从黏膜 T 细胞（Treg 与肠道菌群维持肠道耐受）切入，最终聚焦链格孢真菌提取物刺激气道上皮的体系：该刺激可诱发三种早期反应——ILC2 活化、IL-33 释放与炎症基因表达；其中 IL-33 释放与裂解性细胞死亡需高剂量刺激，低剂量只触发前两者。经质谱鉴定，效应分子是约 60.5 kD 的孔形成蛋白（perforin 家族）双组分复合物 AEGS 与 AEGL：任一组分单独无效，二者联用才能在体外与体内重现全部三种反应。这与已发表的链格孢研究相互印证——六步生化分级同样锁定 Aeg-S 与 Aeg-L 为核心免疫刺激组分，冷冻电镜显示二者组装成 16 至 20 聚体的跨膜孔复合物 ^[5]。

由此讲座提出一个统一机制：膜穿孔可能是启动 2 型免疫的“通用信号”。多种含孔形成蛋白或细胞溶素（如 malikin、磷脂酶 A2）的过敏原与寄生虫，都会造成这类上皮扰动。功能验证也支持这一点：缺失 AGS 或 AGL 的突变真菌提取物完全丧失诱发气道过敏应答的能力；多种 perforin 蛋白均可诱导 TH2 浸润、嗜酸性粒细胞累积与血清 IgE 升高。如此一来，此前已知由警报素—ILC2 驱动的 2 型炎症轴 ^[1][2]，其最上游的上皮感知事件被指向一种共同的物理性扰动——膜穿孔 ^[5]。

当然，“膜穿孔即通用信号”在讲座中仍以“可能”作限定，尚待在更多过敏原与寄生虫体系中检验；穿孔之后上皮如何将该信号转导为 IL-33 释放与炎症基因表达、为何只有高剂量才触发裂解性死亡，消息材料均未给出答案，这些仍是留待后续工作的问题。