胸腺微环境塑造年龄相关的 TCR 库定性变化

衰老损害免疫功能，使感染易感性升高、疫苗接种效果变差，而胸腺退化被视为免疫衰老的标志性特征之一 ^[1]。胸腺是产生初始T细胞的中枢器官，其慢性退化被认为是年龄相关免疫功能下降的主要促成因素 ^[5]；在人体，这一过程伴随初始T细胞输出的进行性减少和外周记忆T细胞的寡克隆扩增 ^[2]。适应性免疫依赖T细胞以各自独特的T细胞受体识别多样抗原，而TCR的重排与选择本身就存在偏向，与基因组相对位置和谱系定向动力学有关 ^[3]；胸腺上皮细胞尤其是髓质区上皮，则通过表达Aire和外周组织特异性抗原塑造选择与自身耐受 ^[4]。不过，老年胸腺产出的TCR库在组成和质量上究竟发生了什么，这些变化源于胸腺细胞自身还是胸腺微环境，一直缺乏直接证据。

Rowell等人在Aging Cell报道的工作对此给出系统刻画。他们测序了4周龄、12月龄和18月龄小鼠中发育阶段明确的胸腺细胞的TCRα与TCRβ转录本，并结合两个干预体系：氢化可的松处理后处于恢复期的胸腺，以及移植入裸鼠的RAG1缺陷胸腺。结果显示，18月龄胸腺筛选出的TCR库在VxJ组合和CDR3 k-mer使用上呈现独特模式，提示库的特异性发生了质的改变，同时其TCRβ库多样性更低、扩增克隆更多。氢化可的松处理后，4周龄与12月龄胸腺都偏向胚胎样3'TRAVx5'TRAJ重排，但12月龄胸腺还产生多样性更低、分布更不均衡的TCRβ库，并伴有CD4-CD8-CD25+CD44-胞内TCRβ+阶段克隆扩增增多、TRBJ-1基因簇使用增加和独特的VxJ组合模式。老年RAG1缺陷胸腺移植后生成的库，同样比年轻移植物来源的库多样性更低、分布更不均匀、VxJ使用不同；由于供体胸腺细胞自身无法重排TCR，这一设计把作用明确指向了胸腺的非淋巴组分。

此前关于胸腺退化的认识多停留在数量与形态层面——胸腺细胞和胸腺上皮细胞数量随龄下降 ^[1]，胸腺萎缩与细胞因子微环境由刺激性转向抑制性相关 ^[5]。这项研究则把问题推进到库的“质”的层面：老年胸腺不仅产出更不多样、克隆扩增更多的TCRβ库，还产出VxJ与CDR3使用模式不同、即预期特异性不同的库，并证明非淋巴组分对这些变化以及龄相关的多样性下降有强烈贡献。

当然，这些数据均来自小鼠；老年胸腺基质如何在分子层面扭曲重排与选择、这些质量改变的TCR库最终如何转化为感染、自身免疫或炎症层面的后果，仍有待回答。