Hi-Cformer 支持单细胞 Hi-C 数据多尺度染色质接触图建模分析

三维基因组结构在基因调控中扮演核心角色，从基于 Hi-C 的群体水平研究 ^[2][4] 到单细胞 scHi-C 技术，使得在单个细胞内解析染色质空间组织成为可能。然而，scHi-C 数据天然稀疏且存在显著的基因组距离依赖偏倚，给下游分析带来严峻挑战 ^[1]。围绕这一难题，近年来涌现出多种计算方法——基于超图的 Higashi ^[3]、生成对抗网络的 scDEC-Hi-C ^[6]、注意力机制的 scHiClassifier ^[5] 等，但多数方法要么建模整条染色体的接触图，要么仅在单一分辨率下刻画相互作用，难以同时兼顾全局与多尺度的局部结构特征 ^[1]，而这种多尺度信息恰恰是刻画细胞间异质性的关键。

Hi-Cformer 将单个细胞的染色质接触图表示为类似语言模型中词序列的嵌入序列，通过多尺度编码器、Transformer 模块与多尺度解码器三层架构，分别捕捉不同尺寸对角块对应的局部结构（如 TAD 样结构）与整条染色体的全局上下文，并借助染色体感知分层注意力机制整合染色体内依赖与染色体间信息。在五个 scHi-C 数据集上的系统评估显示，Hi-Cformer 生成的细胞嵌入在聚类任务中相对次优方法 Higashi 平均提升 6.41% 的 NMI 和 29.35% 的 ARI；在以 Rao2014 群体 Hi-C 为参照的插补任务中，相对 Higashi 在皮尔逊相关系数和余弦相似度上分别取得 68.95% 和 66.15% 的中位数提升，且在不同基因组距离区间（0–2 Mb、2–4 Mb、≥4 Mb）均保持优势。在 K562 与 GM12878 的 ABL1 基因座区域，Hi-Cformer 通过引入额外的 50 kb 分辨率嵌入，使插补后的接触图更清晰反映两细胞系之间的结构差异，并与 H3K27ac 在 K562 中富集的模式相吻合。

相对于已有方法，Hi-Cformer 的核心推进在于将"多尺度"显式纳入架构设计——通过对角块嵌入承载 TAD 样局部模式，由染色体级嵌入保留全局语境，再借助掩码语言建模训练鼓励长程依赖学习，从而在恢复细胞类型特异性结构的同时保留单细胞异质性，并在同一框架内支持有监督的细胞类型注释，消融实验也验证了 Transformer 模块与 MLM 任务对性能的关键贡献。

不过，Hi-Cformer 的性能优势主要在百万碱基尺度得到验证，在更高稀疏条件下插补精度的稳健性、跨物种与跨组织的泛化能力，以及与表观基因组等多模态信息的深度整合，仍是未来需要进一步回答的问题。