结构兼容性并不够：蛋白-蛋白相互作用预测的现存挑战

蛋白质相互作用预测近年搭上了结构预测的快车。AlphaFold2让仅凭序列常规获得原子精度的单体结构成为现实 ^[2]，其数据库已积累逾2.14亿个预测结构 ^[7]；AlphaFold3进而以扩散架构把预测拓展到蛋白质与核酸、小分子、离子组成的复合物 ^[6]。在相互作用层面，研究者曾用RoseTTAFold和AlphaFold筛查酵母蛋白质组的830万对蛋白，识别出1505对可能相互作用，并为106个此前未知的组装体和806个未经结构表征的复合物建模 ^[5]。这类成功的关键，被认为是从数千条同源序列中解读出的共进化信号 ^[1]；也正因此，对永久性相互作用已接近实验精度，而瞬时相互作用仍只是“有希望” ^[1]。

新论文正是对这条技术边界的一次清点。作者指出，AI驱动的复合物预测性能随相互作用类别剧烈波动：当动力学过程重要、或相互作用缺乏强共进化历史时，表现明显下滑。据此，论文把现有局限划入四个区域——大体可被当前方法解决的相互作用；因竞争、旁系同源或化学计量而使结构兼容性变得模糊的相互作用；缺乏足够共进化信号的相互作用；以及生物学相关性取决于细胞环境、动力学或无序的相互作用。四类难题性质不同，各自需要不同的计算与实验策略。

这篇论文的推进，在于把以往散落的“预测不准”重绘成一张问题图谱，核心论点是结构兼容并不等于生物学正确：两个蛋白在结构上可以对接，未必在细胞里真实互作。论文同时给出方向判断——未来需要更少依赖多序列比对、能区分相互作用强度与特异性、并在细胞语境中建模相互作用景观而非静态结构的方法。前一路线上已有苗头：150亿参数的语言模型可绕开比对直接从一级序列推断全原子结构 ^[3]，AlphaFold2也能在不提供肽段比对信息时完成肽-蛋白建模并处理受体结合诱导的构象变化 ^[4]。化学计量这一模糊性来源亦早有印证：2025年已有研究指出，缺乏准确的化学计量预测方法阻碍了AlphaFold2/3在许多复合物上的应用^[8]；2026年的PreStoi则尝试以蒙特卡洛树搜索结合AlphaFold2预测复合物化学计量^[9]。

从摘要看，这篇论述并未给出各类别的量化基准与方法学细节，四分框架的边界也有待检验；而依赖动态、弱共进化或无序区域的相互作用，以及在细胞环境中刻画相互作用景观，目前都还缺乏成熟方案，仍是悬而未决的难题。