Nature | 袁国华等绘制新生小鼠前脑时空谱系图谱，追溯脑细胞"家谱"

哺乳动物前脑如何从有限的祖细胞群生成数百种细胞类型，一直是发育神经生物学的核心难题。以往工作已阐明，FGF、SHH、BMP等少数关键模式化基因划定了端脑的各个增殖区^[1]；单细胞测序则相继绘制了新皮层的细胞类型图谱^[2]、从原肠胚到出生的胚胎脑分子图谱^[3]以及视皮层发育的连续轨迹^[6]。但在克隆层面，即哪些细胞出自同一祖先，系统性的知识长期集中在皮层：条形码追踪显示多种GABA能神经元可共享谱系，且其分化在胚胎期细胞周期退出时即已启动^[5]；丘脑的发育即使在分子层面也是近年才开始被刻画^[7]，谱系关系更缺乏资料。此外，前脑少突胶质前体的起源曾长期存有争议，命运示踪表明最早的前体来自腹侧前脑并迁往整个端脑^[4]，但它们与其他细胞类型的克隆关系并不清楚。

这篇论文将慢病毒条形码同时施加于小鼠前脑的五个主要分区——皮层、海马、纹状体、丘脑和嗅球，并借助空间转录组把细胞图谱注册到解剖分布上，由此构建了新生小鼠前脑的克隆谱系图谱。研究揭示了腹侧与背侧中型多棘神经元在生成方式上的差异，发现晚生的中型多棘神经元、纹状体星形胶质细胞与嗅球神经元的若干不同亚群之间存在此前未被探索的谱系关联，还显示跨区广泛扩散的GABA能神经元克隆富集神经发育障碍相关基因。整体上，作者提炼出一条发育规律：谷氨酸能神经元与星形胶质细胞在克隆上相关并滞留于起源区域，而GABA能神经元与少突胶质前体细胞在克隆上相关，并跨脑区广泛扩散。

这一规律把过去分散的观察纳入同一框架。GABA能克隆内部的多样性已在先前的条形码研究中初现端倪^[5]，本研究则把视野从皮层扩展到前脑五大分区；GABA能神经元与少突胶质前体的克隆关联，也与命运示踪所见的少突胶质前体自腹侧迁出并遍布端脑^[4]的图景相互呼应。相比之下，皮层细胞类型分类学^[2]与胚胎发育图谱^[3]回答的是“有哪些细胞、何时出现”，本研究进一步回答了“这些细胞从哪里来、迁移了多远”，并为前脑发育及其疾病研究提供了基础参考。

当然，该图谱基于新生小鼠，克隆层面的关联本身并不揭示分化的分子机制，GABA能克隆富集障碍基因也只是相关性观察；这些谱系关系在出生后如何演变、与人类前脑发育疾病有何联系，仍是悬而未决的问题。