两条跨膜螺旋胜于一条：TMD-pairs 重新定义多次跨膜蛋白生物合成

膜蛋白如何进入内质网膜，长期以来以 Sec61 通道为中心来理解：信号序列或跨膜区段被胞质靶向因子送达后，停靠在通道侧门处，并在核糖体或 BiP/SecA 的驱动下穿膜 ^[1]；同步化的体外实验早在 1977 年就揭示了多肽合成与膜插入及糖基化之间的紧密偶联 ^[5]，随后的定量研究更给出了各氨基酸对跨膜螺旋插入效率贡献的“分子密码” ^[4]。就多次跨膜蛋白而言，主流模型一直是每个 TMD 依次经 Sec61 前侧门滑入脂双层 ^[2]。近年工作鉴定出专司此类底物的 multipass translocon（含 GEL、PAT、BOS 复合物）^[3]，并发现 PAT 复合物会把新生链重定向到 Sec61 背后一个含脂质的半封闭腔，新生链并未结合 Sec61 ^[2]。插入的位置虽然被看清了，但真正执行插入的是谁、Sec61 是否必需，仍是悬案。

本期 Molecular Cell 上，Smalinskaitė 等人 ^[6] 从 TMD 对入手——由短的非胞质环连接的两个 TMD，是人类基因组中约 2500 个多次跨膜蛋白的主要乃至全部的基本构建单位。他们发现 TMD 对可以走多条插入路线，其中大多数对 Sec61 侧门的小分子封锁完全无动于衷；只有当被转位的环超过约 60 个氨基酸时，才必须依赖 Sec61。环较短的 TMD 对通常改用 EMC 或 GEL，两者都是普遍保守的 Oxa1 超家族的插入酶复合物。

这一结果把两条旧线索拧到了一起。在原核一侧，YidC 长期只被视作细菌转位子的辅助组分 ^[1]；而 multipass translocon 的组装 ^[3] 与底物被导向 Sec61 背后 ^[2] 已暗示经典模型存在缺口。如今的功能证据提示，几乎所有多次跨膜蛋白的基本合成单位都由 Oxa1 家族完成插入，这与长期持有的 Sec61 中心模型相悖，也与天然 ER 膜上不同转位子特化分工的观察相呼应 ^[7]。

当然，作者自己的措辞是“提示”而非定论：EMC 与 GEL 如何在分子层面识别并容纳一个 TMD 对、两者如何分工，约 60 个氨基酸这条界线由何种因素决定，以及结论在拓扑更复杂的底物中是否普遍成立，都还有待回答。