Hans Clevers 在 CSHL 讲座回顾成体干细胞与类器官从基础到临床

肠道上皮是成年哺乳动物更新最快的组织之一。2007 年，Clevers 团队通过谱系追踪证明，Lgr5 特异标记隐窝底部活跃增殖的柱状细胞，这类细胞能在约 60 天内生成全部上皮细胞谱系，即肠道干细胞 ^[3]。随后他们进一步证明，单个 Lgr5+ 干细胞在完全没有非上皮细胞生态位的条件下，就能在体外自组织形成含隐窝–绒毛结构、包含所有分化细胞类型的类器官 ^[2]，这一自组织机制及其在疾病建模、再生医学中的应用也已被系统梳理 ^[1]。但该范式本质上是纯上皮体系，上皮与免疫细胞等其他成分的相互作用难以在其中研究；而且体内证据显示干细胞层级颇为复杂——完全清除 Lgr5+ 细胞并不扰乱上皮稳态，Bmi1+ 储备干细胞可代偿并生成 Lgr5+ 细胞 ^[4]。

在这场 CSHL Leading Strand 系列的 59 分钟专家讲座中，作为该范式奠基人的 Clevers 梳理了从基础到临床的完整路线：Lgr5+ 肠道干细胞自组织成类器官；类器官可与树突细胞、T/B 细胞等免疫细胞共培养，用于研究上皮–免疫互作，例如借助杯状细胞标志 mucin 2 观察相关细胞类型；用 scRNA-seq 比较类器官与原代组织，揭示细胞类型组成；还可从类器官系中取出单个干细胞重建类器官。应用方向涵盖疾病建模、药物筛选与移植。

相对已有认识，讲座的推进在于把经典的纯上皮自组织范式 ^[2] 拓展为包含免疫细胞的共培养体系，使上皮–免疫互作得以在体外被直接研究；同时以 scRNA-seq 作为参照，检验类器官与原代组织在细胞类型组成上的异同。从类器官系取单个干细胞即可重建，也与早期单个 Lgr5+ 干细胞启动类器官的核心观察 ^[2] 一脉相承；加之 Lgr5+ 细胞在肠腺瘤中持续驱动生长、生成所有肿瘤细胞类型的证据 ^[5]，都指向该细胞群的自我维持特性。定位上，本场讲座与胰腺癌类器官、基因治疗、先天免疫等专题形成互补。

需要留意的是，摘要未给出共培养体系与体内真实免疫互作的吻合程度，也未报告各项临床转化的具体数据，类器官仍是简化模型。此外，干细胞身份的争议并未了结：Lgr5+ 细胞的可替代性 ^[4]，以及 Lgr5+ 干细胞 signature 中同样高水平表达所谓静止"+4"干细胞标记物所带来的标记特异性问题 ^[6]，都提示以单一标记解读类器官中的干细胞行为仍需谨慎。