迈向可解释的分子生物学基础模型

近年来，分子生物学领域已涌现出多种以序列为基础的大规模基础模型。ProtTrans利用自监督学习在多达3930亿氨基酸的数据上训练，结果显示其嵌入能捕捉蛋白序列的部分生物物理特征 ^[1]。ProteinBERT把语言建模与基因本体注释预测结合起来，在蛋白结构、翻译后修饰等多种蛋白性质基准上以更小更快的模型接近或达到当时最优 ^[2]。在基因组尺度上，Evo基于数百万个原核与噬菌体基因组进行长上下文建模，可实现零样本功能预测，并完成蛋白质-RNA与蛋白质-DNA的协同设计 ^[4]。CADD v1.7则整合了Meta ESM-1v等蛋白质语言模型分数，在31个深度突变扫描数据集上评估并提升了变异优先级排序表现 ^[5]。不过有综述指出，这些模型在编码强生物先验方面仍显不足 ^[3]。

Varma与Ideker这篇以观点文章形式发表的工作正是对上述不足的回应。他们主张，可解释性应被作为下一代分子生物学基础模型的一级设计目标，而非训练完成后再行追加的附属分析。文章系统考察了从生物先验的引入到模型架构选择等多个层面中可解释性如何被内建，并给出了一份供论文作者与审稿人参考的检查清单。

与以往主要追求预测性能的工作相比，该文把可解释性提到了与性能并列的层级，强调从一开始就以可解释性为约束来引导模型设计。据报道，生物基础模型的机制可解释性研究因其在验证方法时据称能提供外部真值、模型规模更易处理、且在生物医学场景中可能带来更直接的效用而受到业内关注 ^[6]。

作为一篇观点性文章，其检查清单的实用价值与对开发实践的实际影响仍有待后续工作检验；如何在不显著牺牲预测能力的前提下，将生物可解释性具体落实为可操作的架构和训练策略，依然是悬而未决的问题。