全国病例对照研究：孕前四价HPV疫苗接种关联不良妊娠结局风险降低

HPV疫苗接种的防癌效益已有较坚实的证据：瑞典全国登记数据显示，四价疫苗接种与浸润性宫颈癌风险下降相关^[2]，随访长达18年的注册研究进一步评估了接种后的长期宫颈癌风险^[3]；按剂次与接种年龄的分析显示，15岁前启动接种对高级别宫颈病变的预防效果更好^[4]，人群筛查中HPV-16/18流行率也随之在实施规划接种的出生队列中明显下降^[5]。在围产领域，实验研究提示HPV感染可能损害妊娠，荟萃分析则显示孕期HPV感染与早产、未足月胎膜早破、胎儿生长受限及死胎等风险升高相关^[1]；安全性方面，丹麦的全国性数据表明孕期无意间接种四价疫苗并未增加不良妊娠结局风险^[6]。但孕前接种与随后的妊娠结局之间究竟存在何种关联，此前并不清楚。

为此，这项研究利用瑞典2006年1月至2023年12月的全国登记数据，采用人群匹配病例对照设计，纳入16—35岁初产妇的624 713例单胎分娩，其中92 620例（14.8%）女性在孕前已接种四价HPV疫苗，经条件logistic回归校正混杂因素后估计风险。结果显示，接种与所有纳入的不良妊娠结局风险降低均相关，其中具有统计学意义的包括：早产（<37周）校正OR为0.95（95% CI 0.91—0.99），极早产（28—31周）0.85（0.75—0.97），自发性早产0.95（0.91—0.99），未足月胎膜早破0.93（0.87—1.00），以及重度小于胎龄儿（<第3百分位）0.92（0.87—0.97）；并且接种年龄越小，风险降低越明显。

这一发现将HPV疫苗的获益从癌症预防^[2,3]延伸到了围产结局，其方向与HPV感染增加不良妊娠风险的既有证据^[1]相互呼应；同时它也与丹麦研究中关注的“孕期暴露是否安全”^[6]形成互补——从安全性问题推进到孕前接种与更低妊娠风险之间的关联。风险降低在较早接种者中更为显著，这与高级别宫颈病变预防中观察到的年龄效应^[4]相一致。

当然，这是一项观察性病例对照研究，虽已对混杂因素进行校正，仍难以完全排除残余混杂，所观察到的“风险降低”是否代表因果性保护及其潜在机制尚待阐明；结果基于瑞典初产人群和四价疫苗，对其他人群与疫苗类型的适用性也有待进一步验证。