早期尼古丁暴露改变小鼠免疫发育并加重后续流感感染

孕期及出生前后父母吸烟对子代呼吸健康的危害，早有大规模人群证据：挪威母婴队列对22390名儿童的分析显示，母亲孕期吸烟是婴幼儿18个月内喘息和下呼吸道感染的独立危险因素，产后父亲吸烟亦有关联^[1]；宫内吸烟暴露也被列入增加子代喘息和哮喘风险的围产期因素^[4]。机制上，孕期二手烟在小鼠中加剧气道高反应性和Th2应答，激活GATA3/Lck/ERK1/2/STAT6通路^[2]；单独的宫内尼古丁暴露则使胎鼠骨髓造血祖细胞减少，子代出生后一个月迟发型超敏反应下降逾两倍、蚀斑形成细胞数减少2.5倍，血清IL-6降低^[3]。但香烟、电子烟等产品混杂大量其他有害物质，尼古丁本身对发育中免疫系统的独立影响能否延续到成年，一直难以厘清。

加州大学圣克鲁兹分校Forsberg实验室发表于Stem Cell Reports的新研究，在小鼠中用细胞谱系追踪单独检验尼古丁。孕期加出生后不久的暴露，使子代出生时造血干细胞（HSC）数量减少，免疫调节基因的表达模式改变并持续到成年，尽管暴露在出生后不久即停止。成年后血液层面的变化看似减轻，肺内负责清理和一线防御的驻留巨噬细胞却减少了。与Boyd实验室合作让这些小鼠感染流感（甲型流感病毒^[5]）后，肺部炎症更重、免疫细胞更多涌入，肺损伤和体重下降更明显，中性粒细胞计数也升高^[6]。历时五年多的这项工作另有现实指向：美国近4%的母亲孕期仍吸烟，临床用于帮助戒烟的尼古丁贴片、口香糖同样含尼古丁，而本研究提示尼古丁本身即可对胎儿免疫系统发育产生不利影响。

相较以往，新工作把观察从人群层面的关联^[1]和出生后早期的造血与免疫指标改变^[3]，推进到成年期的具体感染结局：HSC的早期损耗可能是儿童呼吸道感染易感性增加的细胞层面解释，早期尼古丁暴露由此与成年后流感的严重程度直接挂钩。作者还注意到胚胎期HSC对尼古丁的反应不同于成年HSC，而“暴露训练免疫系统、第二次打击才显形”的细胞记忆，为宫内暴露的远期后果提供了一个框架。他们推测，肺炎、RSV等其他呼吸道感染也可能引发类似的夸大反应。

不过这仍是小鼠模型的结果。HSC为何减少、成年后血液变化为何看似反弹而肺部巨噬细胞依然缺乏、这种“记忆”究竟储存在细胞何处，作者坦言尚不确定，人体中是否同样如此也有待检验。