单细胞生理药代动力学（scPBPK）模型介绍

生理药代动力学（PBPK）模型在过去十余年里已成为药物研发和监管审评中的重要工具。系统综述显示，2008年至2015年间相关文献数量稳步上升，应用集中于CYP450和转运体底物以及抑制剂、诱导剂的建模 ^[1]；美国FDA也已在2008至2010年受理的IND和NDA审评中，用PBPK辅助判断是否需要开展特定临床药理学研究、确定试验设计和说明书措辞 ^[2]，并专门就PBPK支持剂量选择举办公开研讨会 ^[4]；制药工业界则将这一方法嵌入从发现到开发的各个阶段 ^[5]。然而，这些模型对药物处置的刻画基本停留在组织、器官水平，而药物代谢酶和转运体的表达量在单个细胞之间存在差异，这种细胞尺度的异质性正是标准PBPK框架难以直接呈现的，也是向更细尺度建模时卡住的地方。

发表于CPT Pharmacometrics Syst Pharmacol的这项研究提出了单细胞PBPK（scPBPK）模型，尝试在细胞尺度上考察药物处置。从标准PBPK过渡到scPBPK，关键在于刻画表达依赖（ED）过程，如代谢或膜转运：这些过程借助权重函数——可以是人为设定或数据驱动的分布——使每个细胞呈现不同的动力学。作者给出两个示例：一是药物AZD1775，涉及三个经血脑屏障的ED转运过程；二是咪达唑仑，仅有肝细胞代谢这一个ED过程。两个示例中各ED过程的权重函数均采用scRNAseq分析中常用的负二项分布。模拟结果显示，AZD1775的单细胞药物浓度呈现很大异质性，而咪达唑仑则没有，原因在于其膜转运相对代谢过快，细胞间差异被削弱。

相对于已有认识，这项工作的推进在于把PBPK从预测人体整体和组织暴露的层面 ^[2] 下沉到单个细胞，并使模型与现代组学技术兼容——权重函数可以直接借用单细胞转录组分析中惯用的分布形式，为表达数据进入药代模型提供了通路。传统PBPK与药效学耦合的建模流程已有成熟范式 ^[3]，本文进一步设想scPBPK可向药效学模型拓展，这与此前剂量选择、监管决策等应用方向 ^[4][5] 形成了互补，把问题从“组织里平均有多少药”推进到“每个细胞里有多少药”。

当然，目前的结论仅基于两个示例药物的模拟，权重函数统一取负二项分布，异质性的大小又高度依赖于ED过程与膜转运的相对强弱，这一框架能否推广到更多药物、组织和过程尚待检验；向药效学模型的拓展目前也只是一种展望，还没有实际的建模实例来验证。