Sirt3 缺失通过迷走神经介导肠-脑信号通路引发外化行为

肠道菌群与宿主神经系统之间存在双向交流，这一"肠-脑轴"已被大量研究证实能调控动物的焦虑、抑郁样表现与神经发育过程^[1]。早期工作显示，无菌小鼠或经抗生素处理的小鼠其行为和脑内脑源性神经营养因子水平会发生改变，而膈下迷走神经切断术能阻断其中部分效应^[2]。后续研究发现，菌群衍生代谢物如4-乙基苯基硫酸酯可进入大脑并改变区域活动^[3]，而宿主基因与菌群对复杂行为的贡献可相互独立又彼此交织^[4]。在抑郁症模型中，慢性应激引起的菌群重塑也能以迷走神经完整性依赖的方式诱发抑郁样行为^[5,6]；与此同时，应激相关脑回路又能反向调节十二指肠腺与菌群组成^[7]，表明这条环路远比单向通路复杂。然而，对于宿主遗传变异如何通过改变菌群影响特定行为表型，尤其是"外显化行为"，仍缺乏直接证据。

本研究聚焦于Sirtuin 3（Sirt3）基因敲除小鼠。Sirt3此前被报道在神经退行性病变中具有线粒体保护作用〔同行评审·A〕，其敲除会导致神经元数量减少与突触可塑性损伤〔同行评审·D〕。在本研究中，Sirt3敲除小鼠相较于野生型表现出情绪相关的神经行为改变，即外显化行为表型，同时杏仁核和终纹床核（BNST）中突触可塑性相关基因表达发生变化，并伴有肠道菌群组成的改变。通过共饲养和杂合子同窝对照实验，作者将部分行为差异归因于菌群改变。代谢物分析显示，敲除小鼠血浆胆碱水平升高，孤束核（NTS）中γ-氨基丁酸（GABA）水平下降；而NTS中的GABA信号已被证实可调控迷走-迷走反射回路中背侧运动核胆碱能神经元的活动〔同行评审·B〕。为验证迷走神经的作用，作者在敲除小鼠上实施膈下迷走神经切断术，结果显示切断迷走神经后，小鼠在NTS GABA水平、杏仁核与BNST突触可塑性改变以及行为表现上均与野生型趋于一致，从而支持一条由迷走神经介导的肠-脑信号通路。

相对于此前工作，本研究的推进之处在于将"宿主基因—菌群—迷走神经—行为"这条因果链串联起来，并明确指出信号传导发生在非应激条件下。既往研究多在慢性应激背景下观察菌群改变对抑郁样行为的影响^[5,6]，而本研究的模型显示，即使没有外加应激，遗传变异相关的菌群改变也能持续激活迷走神经传入并改变NTS的神经递质水平，最终表现为外显化行为。这呼应了菌群与宿主基因相互独立调控不同行为表型的观点^[4]，也为理解遗传与微生物贡献如何在肠-脑轴中交汇提供了一个较为完整的框架。

仍有一些问题有待解决：究竟是哪些菌群成员或代谢物经由迷走传入神经被感知，Sirt3缺失如何具体导致菌群组成变化，以及该机制在人类中是否具有对应表型，尚需进一步探索。此外，模型中胆碱水平升高与NTS GABA降低之间的因果方向也仍待澄清。