Nature Aging：Harvard 团队用转录组衰老模型筛出 SRSF1，小鼠寿命延长 14%

2006年山中伸弥发现四个“山中因子”能把成熟细胞重编程回多能状态之后，衰老研究多了一个杠杆：短暂表达这些因子即可让年老细胞部分重编程，在不抹除细胞身份的前提下逆转多个衰老特征^[2]，而经AAV系统递送OSK甚至使124周龄雄性小鼠的剩余中位寿命延长109%^[3]。但重编程始终绕不开“年轻化与细胞身份”的根本权衡——不少因子组合在恢复年轻表达谱的同时会瞬时抑制体细胞身份程序^[1][5]，转基因递送与畸胎瘤风险也是体内应用的现实障碍^[4]，学界因此一直在寻找更安全可控的替代路线。这项发表于Nature Aging的新研究由哈佛Wyss研究所George Church团队主导、共同第一作者Alex Plesa牵头，并与西班牙CIC bioGUNE-BRTA的Antonio del Sol计算生物学组合作完成。团队先解决“读出”问题：以涵盖多个衰老过程、跨广泛年龄段供体的464份人皮肤成纤维细胞样本训练机器学习算法，构建“转录组衰老模型”，像汽车的多个里程表那样整合各过程的变化，准确量化细胞年龄；该模型在55、65、79岁供体的三株成纤维细胞中准确报告了山中因子等干预引起的转录组年龄变化。以此为可打分的读出，团队对一组预测会影响衰老的基因做过表达筛选，得分最高的是编码RNA剪接因子SRSF1的基因：它减少细胞衰老、“炎症性衰老”与蛋白稳态压力，恢复DNA修复程序，效果也体现在表观遗传时钟上，而细胞保持梭形形态与成纤维细胞功能基因表达，未启动多能性程序。经嗜肝AAV递送至年老小鼠后，SRSF1主要在肝脏累积，小鼠衰弱进展更慢，中位寿命较对照延长14%。相对此前以山中因子亚组或化学鸡尾酒为主的重编程范式^[4]，这项工作走出了一条“单基因加可量化读出”的路径：作者强调SRSF1动用的是所有细胞本已具备的剪接机器，而非覆盖细胞身份；相较于成本高、难以规模化用于筛选的表观遗传时钟，转录组模型也更适合筛选场景，按Church的设想，过表达单个经验证的年轻化基因并配合合适递送系统，有望发展为器官或组织特异性基因治疗。不过机制层面仍有大片空白：团队仅观察到可选剪接mRNA的强烈趋势，“才刚刚开始理解”这些变化如何组织出多面性的年轻化程序，递送与剂量问题尚未解决，靶向肝脏能否带动其他器官的系统性年轻化也有待验证。可以补充的是，这项工作早在2023年11月便以预印本形式公布，当时已显示SRSF1可逆转年老小鼠的伤口愈合功能障碍^[6]；共同第一作者Plesa此前还曾将转录组重编程思路用于神经元年龄逆转^[7]，说明这一框架正被推广到多种细胞类型。