碱基编辑与先导编辑：从工程蛋白到临床（David Liu）
David Liu 在 CSHL Leading Strand 讲座中讲解碱基编辑与先导编辑，两类工程化蛋白可在不产生双链断裂的前提下定点修改 DNA。讲座提及截至演讲已有 ≥23 项相关临床试验，2023 年末首个体内碱基编辑结果出炉，FDA 近期批准首个先导编辑临床试验。
David Liu 讲碱基编辑（base editing）与先导编辑（prime editing）：两类工程化蛋白可指定性修改 DNA（无需双链断裂或供体模板），并已进入大量临床试验。
- 两类工具：base editing 与 prime editing 是工程化/进化蛋白，可指定性修改 DNA（无需双链断裂或供体模板）。
- 临床突破：截至演讲已有 ≥23 项临床试验用 base/prime editor；2023 末首个体内 base editing 结果公布；FDA 近期批准首个 prime editing 临床试验。
- 案例：2022 年一名患者接受含 3 个碱基编辑的 CAR-T 治疗 T 细胞白血病，完全缓解；CGD 患者造血干细胞编辑与植入。
- 患者特异性：可为单例患者定制基因编辑疗法（如 KJ Mulun 尿素循环病，由提前终止密码子引起）；一个 prime editor 可部分拯救多个模型。
- 脱靶：用两种全基因组脱靶检测方法验证 prime editor 安全性。
- 定位：基因编辑（非 AI）；与 #41（类器官）、#43（慢病毒基因治疗）互补的基因治疗主题。
发生了什么
David Liu 在 CSHL Leading Strand 的53分钟讲座中讲解碱基编辑与先导编辑两类工程化蛋白，它们可以在不造成双链断裂、不需要供体模板的情况下定点修改 DNA。截至演讲，已有至少23项采用 base/prime editor 的临床试验；材料称2023年末公布了首个体内碱基编辑的临床结果，FDA 近期批准了首个先导编辑临床试验。案例上，2022年一名 T 细胞白血病患者接受含3个碱基编辑的 CAR-T 治疗后完全缓解，CGD 患者的造血干细胞也完成了编辑与植入。
为什么重要
这场讲座回答了领域里一个悬而未决的问题：基因编辑能否绕开双链断裂和供体模板这两个风险与操作瓶颈——至少23项试验进入临床说明工程化路线已经走到人体，而且可以为单例患者定制，KJ Mulun 的尿素循环病（提前终止密码子所致）就是单患者定制疗法的实例。对研发和 BD 有用的点在平台属性：一个 prime editor 能部分拯救多个模型，意味着同一套工具有横向覆盖多个适应症的潜力，而不是一个分子一个适应症。用两种全基因组脱靶检测方法验证 prime editor 的安全性，直接回应了监管最关心的脱靶风险问题，这也是这类资产能否持续进临床的核心门槛。
还缺什么
材料没有披露这23项试验的适应症分布、给药方式和具体疗效数据，2023年末体内碱基编辑结果的细节也待读出。KJ Mulun 定制疗法的疗效、持续时间以及单患者疗法的监管路径均未披露，prime editor 所用两种脱靶检测方法的具体名称和灵敏度待确认。下一步盯 FDA 批准的先导编辑试验何时给药、读出什么数据，以及三重碱基编辑 CAR-T 与 CGD 造血干细胞编辑的长期随访结果——目前均待确认。
这篇讲座梳理了碱基编辑与先导编辑的临床落地数量与首例案例，并对比了两类工具的脱靶检测方法，有助于理解其当前临床边界。
来源：专家解读（YouTube） · youtube.com