少突胶质细胞功能异常与人类年龄相关认知衰退

年龄相关的认知衰退严重影响生活质量，目前却缺乏有效的干预手段，而不同个体衰退速度为何差异悬殊，也一直缺乏解释。早在二十多年前的综述就已注意到，正常衰老中皮层神经元并无大量丢失，白质中的神经纤维与髓鞘才是显著受累的结构：部分髓鞘出现含高电子密度胞质的劈裂和气球样变等退行改变，同时又出现冗余髓鞘、鞘层增厚，少突胶质细胞数量还随龄增加，由此提出髓鞘异常可能通过改变传导速度、破坏神经环路的时间同步而损害认知^[1]。小鼠研究随后显示，髓鞘生成在年轻脑内高度活跃而在老年脑中明显受抑，并与空间记忆缺陷同步出现，用氯马斯汀等促进髓鞘更新可挽救老年小鼠的记忆衰退^[2]；在认知未受损的人群中，MRI测得的髓鞘含量越低，执行功能等认知域随时间下降也越快^[3]。但这一系列证据大体指向“髓鞘越少越糟”的单一方向，且始终缺少将人脑白质病理与个体衰退轨迹直接对应、并能落到分子机制上的研究。

新工作正是从人脑入手。作者分析了衰老中与个体认知衰退速率相关的人脑白质的神经病理与转录组变化，结果出乎意料：衰退轨迹越差的个体，其髓鞘化轴突口径反而更小、髓鞘更厚、少突胶质细胞数量更多，并伴随抗氧化转录因子NRF2的表达下调。为检验因果关系，作者进一步构建了老年少突胶质细胞特异性NRF2敲除小鼠，这些小鼠随时间的认知改善明显减弱，并复现了人类年龄相关认知衰退的白质病理表型。

这一结果对既有认识是一次方向性的修正。与影像学上髓鞘含量低预示更快衰退的发现^[3]，以及促进髓鞘化可改善老年小鼠记忆的证据^[2]相比，本文提示衰老中的问题并非简单的“髓鞘不足”：更厚的髓鞘和更多的少突胶质细胞恰恰伴随更差的认知轨迹。这类变化其实与多年前在衰老脑中观察到的冗余髓鞘、鞘层增厚和少突胶质细胞增多^[1]相呼应，只是既往难以判断其功能意义，如今则被证明与衰退程度相关，并被落到NRF2这一可操作的分子通路上。作者据此将少突胶质胶质细胞定位为认知衰退的参与因素，并指出NRF2通路有望成为维持人类老化认知的治疗靶点。

当然，问题远未解决。NRF2敲除小鼠模拟的是单一通路的缺失，能否完全代表人类自然衰老中多因素驱动的白质病变仍待检验；NRF2在少突胶质细胞中如何调控髓鞘与轴突的关系、上调该通路能否在人体安全地延缓认知衰退，目前都还没有答案。