Cell发表论文：细菌DRT3系统同时以RNA和蛋白为模板合成双链DNA抵御噬菌体

细菌抵御噬菌体的机制多种多样，其中一类被称为防御相关逆转录酶（DRT）系统，通过非常规的多核苷酸合成方式发挥免疫功能。过去的研究已揭示了几种不同的DRT工作方式：DRT2系统利用非编码RNA作为模板进行滚环逆转录，生成串联重复的cDNA，在病毒感染时形成双链DNA并编码产生一种"新基因"蛋白，引发细胞生长抑制以限制病毒扩散^[1]；DRT4则是单一基因系统，以非模板依赖方式合成随机序列的单链DNA，并通过一个保守的酪氨酸残基作为引发位点启动合成，噬菌体编码的DNA结合蛋白ORF55可保护DRT4产物3'端免受宿主外切酶降解，导致有毒ssDNA积累并引起细胞死亡^[3]。在DRT3系统中，此前的研究通过冷冻电镜在2.6埃分辨率下解析了Drt3a、Drt3b与非编码RNA形成的6:6:6对称复合物结构，揭示了由Drt3a以ncRNA上ACACAC序列为模板合成poly(GT)链、由Drt3b完全不依赖核酸模板、通过蛋白引发方式合成互补poly(AC)链的交替重复双链DNA合成路径^[2]。然而，DRT3作为同时含Class 1与Class 2两类逆转录酶组分的复合型系统，其完整作用机制此前一直未解。这篇2026年5月2日投稿、6月24日返修、7月8日接收、7月28日在线发表于Cell的研究，便是在此基础上更进一步描绘了DRT3的协同合成图景。

该研究显示，DRT3是一套双逆转录酶免疫系统，两种酶协同工作：DRT3a利用非编码RNA模板生成重复的poly-(dTdG) cDNA产物，这一过程与细菌DRT10和真核生物端粒酶的合成方式类似^[4]；Drt3b则通过蛋白引发方式合成互补链，无需任何核酸模板^[5]。两类截然不同的合成活动相互配合，最终产生完整的双链DNA产物^[5]。研究还观察到DRT3在细胞中具有毒性^[6]，提示其可能通过产物的积累对感染细胞造成损伤，从而限制噬菌体的复制。

这项工作相对已有认识的推进在于，它把此前分别观察到的RNA模板合成与蛋白模板合成整合到同一个双链DNA产物的生成过程中，揭示了DRT3协调两种逆转录酶活性的核心机制。不同于DRT2通过新基因产物引发细胞生长抑制^[1]，也不同于DRT4依赖噬菌体蛋白ORF55保护其ssDNA产物^[3]，DRT3展示了一种将不同类型逆转录酶活性耦合在同一免疫通路中的策略。

不过仍有一些方面有待后续研究。例如，DRT3产生的有毒dsDNA产物究竟如何在分子层面阻断噬菌体复制、细胞又为何能耐受这种自身毒性，目前机制并不清楚。此外，两种逆转录酶在结构层面如何精确配合、催化时序如何调控，以及这种双模板协同模式是否在其他含Class 1与Class 2逆转录酶组分的防御系统中保守，仍需要进一步研究来回答。