实验室设计分子减少小鼠中与阿尔茨海默病相关的β淀粉样蛋白

淀粉样蛋白级联假说认为，Aβ在脑内的沉积是阿尔茨海默病病理的中心环节，这一假说主导了过去二十年的研究，但号称能减少Aβ产生或聚集的多款治疗药物在III期临床中相继折戟^[1]，Aβ靶向试验的屡屡受挫甚至一度让假说本身遭受质疑^[4]。换一条降低脑内Aβ负担的路也曾被寄予厚望：在转基因小鼠中，Aβ免疫接种既减少了斑块沉积也改善了认知障碍^[2]；然而人体验证带来了教训，AN-1792接种者虽然出现大片皮层斑块清除，却伴有T细胞脑膜脑炎等改变^[3]。安全性问题同样困扰着从源头下手的方案——据这条消息交代，完全阻断Aβ生成关键酶BACE1的药物在临床试验中未能成功，部分原因正是连带阻断了该酶的其他必需功能。

针对这一困局，西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所（IBEC）领衔，联合加泰罗尼亚高级化学研究所Royo实验室、巴塞罗那大学和巴塞罗那生物医学研究所的团队在《Bioorganic Chemistry》上提出了另一种思路：对短肽进行化学修饰，使其不易被快速降解并能进入Aβ产生的细胞内部，只选择性地放慢BACE1这把“剪刀”的活性。在培养神经元中对50个分子的筛选中，P33脱颖而出——培养的小鼠神经元中Aβ释放降至不足一半且细胞不受损伤，BACE1相关活性下降超过50%，而对高度相似的BACE2无显著影响；在会形成淀粉样斑块的APP/PS1小鼠中，给药八周使脑内Aβ水平及皮层、海马的斑块覆盖面积减少35.6%，未发现其他器官损伤或所测炎症标志物的变化。

相对于既往策略，这项工作的推进点在于证明“调低”而非“关死”也行得通：研究者总结道，至少在实验室模型中，无需完全阻断BACE1即可降低Aβ的产生，这类肽还构成一个可继续探索该通路的灵活化学平台。与作用于已沉积Aβ的免疫接种路径^[2]不同，它干预的是产生环节，且初步安全性表现平稳。

当然，目前证据仅限于培养神经元和基因工程小鼠，治疗小鼠中观察到的记忆改善趋势也有待更大规模研究确认。团队自己列出的下一步包括扩大动物数量、测定P33实际到达大脑的量、精确阐明其作用于BACE1的方式——在进入任何临床讨论之前，这些问题都需要先有答案。