母乳来源多克隆分泌型 IgA LCTG-001 对多种呼吸道病毒提供广谱抗病毒保护

在呼吸道黏膜抗感染领域，传统免疫球蛋白替代治疗以静脉注射免疫球蛋白（IVIG）为主，但这种方式以系统性 IgG 为主，难以在黏膜局部达到充足浓度。已有研究显示，自然感染诱导的免疫应答较广且较持久，而现有灭活流感疫苗侧重系统性 IgG，对黏膜 IgA 的诱导有限 ^[1]。在小鼠模型中，达到同等减少鼻腔病毒脱落效果所需的 IgG 血清滴度远高于恢复期水平，而相当于恢复期水平的鼻腔 IgA 即可清除病毒脱落，且只有多聚 IgA 能阻止病毒诱导的上呼吸道病理损伤 ^[3]。临床上，鼻腔 RSV 特异性 IgA 与感染保护的相关性甚至优于血清中和抗体 ^[4]。这种黏膜与系统性抗体在保护效能上的差异，促使研究者探索直接从黏膜来源获取 IgA。人乳富含分泌型 IgA（SIgA），此前已有研究从 SARS-CoV-2 感染后供体乳汁中纯化出 SIgA 产品 LCTG-002，并在小鼠模型中验证其抗 SARS-CoV-2 活性 ^[6]，但针对多种呼吸道病原体的广谱保护能力及在免疫缺陷宿主中的疗效尚不清楚。

本论文报道了 LCTG-001——一种来源于 120 位未筛选特定病原体感染史的哺乳期供体（共计 15,585 ml 乳汁）的多克隆 SIgA 制品。体外实验中，LCTG-001 可结合 RSV-F 蛋白（AUC = 62.02）并中和 RSV（IC50 = 320 μg/ml）；对 5 型腺病毒（HuAd5）亦表现出结合（AUC = 62.28）与中和活性（IC50 = 180 μg/ml）。针对 H1N1（A/California/07/2009），其结合 AUC 为 54.76、中和 IC50 为 670 μg/ml，并能识别 H1 茎部保守表位（AUC = 46.35）、抑制神经氨酸酶（NA）活性（IC50 = 8.7 μg），免疫复合物可激活中性粒细胞 Fc 效应功能。对 H3N2（A/Hong Kong/1/1968 及重组病毒 X-31）的结合（AUC = 40.49）和中和（IC50 = 599 μg/ml）活性同样得到证实，NA 抑制 IC50 为 0.58 μg。值得注意的是，对正在奶牛和哺乳动物中广泛传播的 H5N1 clade 2.3.4.4b 病毒样颗粒，尽管 LCTG-001 几乎无中和活性，亦无血凝抑制活性，但仍可结合其 HA（AUC = 27.64）和 NA（AUC = 45.57），并抑制 NA 酶活性（IC50 = 26.14 μg）、激活中性粒细胞。

体内实验中，1 mg LCTG-001 经鼻内给药后 30 分钟即可在肺组织和支气管肺泡灌洗液中检出，并稳定维持至少 120 分钟。在 BALB/c 免疫正常小鼠中，于 A/Netherlands/602/2009 H1N1 感染前 2 小时和感染后 24 小时两次鼻内给药，可使小鼠几乎完全避免体重下降（峰值 1.72±0.85% vs PBS 对照 11.76±3%，P < 0.0001）和临床症状，肺部促炎细胞因子（IFN-γ、IL-6）与趋化因子（G-CSF、MIG、MIP-1α、MIP-1β）水平显著降低，肺组织上皮结构得到保护。感染后第 2 天病毒滴度低于对照组，但第 6、8 天两组无差异，提示保护作用更可能通过限制炎症和病理损伤而非清除病毒实现。在缺乏所有抗体同种型的 Jh−/− 免疫缺陷小鼠中，PBS 对照组峰值体重下降达 22.79±1.41%，5 只中 3 只达到人道终点，而 LCTG-001 组峰值体重下降仅 7.67±2.53%（P < 0.0001），全部恢复至基线体重。

相比既往以血清 IgG 为主的被动免疫策略 ^[1,3]，本研究将多克隆 SIgA 直接递送至呼吸道黏膜，并在免疫正常与免疫缺陷宿主中均验证了对流感病毒的保护作用，支持了广谱保护性抗体需通过 Fc-FcγR 相互作用发挥最优保护的机制 ^[2]。然而，病毒滴度在感染后期并未持续降低，提示 SIgA 的保护可能主要依赖于限制病理损伤与免疫病理，而非持续中和；其针对 H5N1 的交叉反应可能涉及群组 1 印迹效应 ^[5]。此外，人体中的剂量、给药方案及临床疗效尚未明确。据产业媒体报道，LCTG-001 曾获得 FDA 罕见儿科疾病认定^[7]，但后续临床试验数据尚未公开。