巯基富集免疫调节可注射水凝胶改善大鼠宫腔粘连生育率

宫腔粘连本质上是子宫内膜损伤后的修复紊乱，以纤维化为病理特征，可导致子宫性不孕、反复流产和异常月经出血，而现有临床治疗手段有限，也没有充分证据表明这些疗法能促进重度损伤后的内膜再生或改善妊娠结局^[1]。抑制性病理微环境被公认为修复的主要障碍^[1]，其中持续炎症通过促纤维化的巨噬细胞极化驱动内膜纤维化^[3]。突围路线有二：细胞治疗方面，羊膜上皮细胞移植可改善小鼠模型的内膜厚度与生育力^[2]，脐带血间充质干细胞则经NF-κB通路调节Th17/Treg平衡^[6]；材料方面，临床使用的透明质酸钠凝胶受限于流动性低、滞留短、活性成分不足^[4]，后续工作或以负载乳酸菌的凝胶调节微环境^[4]，或以可注射脱细胞基质短纤维将胶原沉积从约41%降至14%、使活产率自30%提升^[5]。但物理屏障与主动免疫调控如何统一在一种可注射材料里，始终悬而未决。

这项研究让化学本身承担调控功能：丙烯酸化透明质酸与巯基化透明质酸经迈克尔加成原位交联，构建出富巯基水凝胶TR-gel。优化配方（1%浓度、4:1体积比）10分钟内成胶，储能模量约210 Pa，与未孕内膜的约250 Pa相匹配，交联后仍保留约1.48 mM游离巯基，第1、3天分别残留68.9%和47.9%。这些巯基使凝胶能清除ROS、抑制LPS诱导的NF-κB p65核转位、并促使巨噬细胞向M2极化；皮下植入14天降解约40%、28天近完全降解，节奏契合内膜修复时程，溶血率与主要脏器病理亦未见异常。在大鼠刮宫模型中，内膜厚度由正常的26.2%恢复至73.6%，胶原沉积与羟脯氨酸含量显著下降，生育率由25%升至62.5%；转录组显示模型组较假手术组有1470个差异基因，凝胶组回调710个（358个下调），富集于炎症反应、白细胞跨内皮迁移及ECM-受体互作通路。

相较之下，既往调控微环境多需“外挂”生物成分——无论是负载乳酸菌的凝胶^[4]，还是2025年报道的抗氧化透明质酸/壳聚糖凝胶联合PRP与脂肪干细胞以促进内膜再生^[7]——TR-gel仅凭材料自身的巯基化学便同时实现抗氧化、免疫调节与屏障功能，并将降解曲线对齐月经周期，等于把生物材料的再生策略^[1]与抗炎抗纤维化的免疫干预^[3]压缩进了同一种可注射体系。

不过，这些证据仍停留在大鼠模型的临床前阶段；内膜厚度只恢复到正常的73.6%，距完全的功能重建尚有差距，而人体宫腔解剖复杂、内膜黏液每日冲刷，其在人体内的滞留、剂量与给药时机，都有待更大动物实验与临床研究回答。