肺泡II型细胞跨腔室迁移并转分化修复受损细支气管

肺上皮由气管、细支气管和肺泡三大区域构成，每个区域有各自擅长的前体细胞维持稳态与修复，其中肺泡区域依赖II型肺泡上皮细胞（AT2）自我更新并分化为I型肺泡上皮细胞（AT1）以维持气体交换 ^[1]。位于支气管肺泡导管连接处（BADJ）的支气管肺泡干细胞（BASC）共表达Scgb1a1与Sftpc，具有跨肺泡与细支气管的双向分化潜能 ^[2][3]。以往研究已观察到club细胞可参与肺泡修复 ^[1]，但AT2细胞是否同样能跨过解剖边界参与细支气管再生，长期缺乏明确的体内遗传学证据。关键的技术瓶颈在于，传统的Sftpc-creER谱系追踪无法区分AT2细胞与同样表达Sftpc的BASC ^[2][3]，而BASC在细支气管损伤后会活跃贡献club细胞 ^[2]，使得"AT2特异贡献"难以判定。

本文构建了Sftpc-creER;R26-tdT;Scgb1a1-DTR-GFP三转基因小鼠体系（AT2-tracer1）：他莫昔芬诱导后，AT2细胞被标记为tdT单阳性，BASC为tdT与GFP双阳性，club细胞为GFP单阳性；随后用白喉毒素清除所有SCGB1A1+的club细胞和BASC，仅留下tdT+的AT2细胞可被追踪。在萘损伤与DT清除模型中，研究者发现处理后4周，tdT标记的AT2细胞迁移进入细支气管并分化为ECAD+上皮细胞——其中77.42±4.71%的新生club细胞来源于AT2，AT2来源的细支气管细胞中club细胞占38.18±4.55%、未分化AT2占14.61±2.62%、AT1占18.90±4.48%、纤毛细胞占0.27±0.07%。单细胞水平的Confetti标记进一步证实，单个AT2细胞就具备多向跨分化的能力。AT2通过两条途径进入细支气管：经BADJ（主要途径）和穿过细支气管壁通道（辅助途径）。机制上，迁移依赖于整合素β1信号——此前已有工作表明β1整合素在肺泡上皮细胞维持稳态中不可或缺 ^[4]；损伤后浸润的免疫细胞分泌SPP1引导AT2迁移，而残留的纤毛细胞则激活Notch信号驱动AT2向club细胞转分化。此外，作者利用p63-dreER和Ascl1-creER系统分别追踪了基底细胞和神经内分泌细胞的贡献：基底细胞主要负责近端气道再生，神经内分泌细胞仅贡献远端club细胞的一小部分（4.59±1.36%），提示club细胞再生具有区室特异性，主要由AT2细胞和基底细胞驱动。

相对此前的认识，这项工作在体内遗传学层面证实了AT2细胞具备跨区室修复细支气管的能力，绕开了传统Sftpc工具无法区分AT2与BASC的局限 ^[2][3]。不过，整合素β1如何精确调控AT2定向迁移、Notch信号在不同损伤情境中的剂量效应，以及该通路在人类慢性气道疾病中的保守性，仍有待进一步解析。