分子胶降解剂在阿尔茨海默病小鼠模型中减少淀粉样斑块

淀粉样蛋白级联假说在过去二十余年里主导了阿尔茨海默病的药物研发，其核心是Aβ肽在脑内的沉积^[6]。Aβ是神经炎斑块的主要成分，其积累被视为疾病发生与进展的分子驱动因素^[1]，而过量表达突变型人APP的转基因小鼠会进行性出现斑块、突触丢失等AD样病理，也进一步支持了APP/Aβ的始动作用^[4]。既往策略多在下游做文章：外周给予抗Aβ抗体即可进入中枢神经系统，标记并清除已经沉积的斑块^[2]；在神经元中过表达胰岛素降解酶或脑啡肽酶，则能降低脑内Aβ水平并阻止斑块形成^[3]。但多种旨在减少Aβ产生或聚集的疗法先后在III期临床折戟^[6]，反复失败一度令这一方向蒙尘，直到近年Aβ靶向试验的成功才重振了业界信心^[1]。

2026年10月14日，印第安纳大学医学院发布消息，Chunhai Hao、Anita Bellail与第一作者Sunghan Jung团队在Advanced Science上报告了一条更上游的路径。他们开发的“分子胶”降解剂化合物，能够在人神经元中把淀粉样前体蛋白（APP）与其调节蛋白在结合界面处桥连起来（论文标题显示该调节蛋白为CAPRIN1），从而将APP送入细胞天然的处置场所——溶酶体加以清除。在阿尔茨海默病小鼠模型中，先导化合物降低了APP和淀粉样肽水平，显著减少了脑内斑块负荷，且在测试剂量下未观察到小鼠躯体或行为异常。团队已提交并公布美国专利“治疗阿尔茨海默病的化合物和方法”，Hao与Bellail还联合创办了初创公司Degrome Therapeutics，目标是开发能在疾病开始前阻止、或至少延缓其进程的治疗。

正如Hao所言，多数现有潜在疗法是在斑块已经产生后加以打击，而这项工作选择更早介入，选择性地削减淀粉样前体蛋白本身。与依靠抗体清除既有斑块^[2]、上调降解酶处理已生成的Aβ^[3]相比，分子胶策略直接减少斑块形成的“原料”，从源头压低产量；这一借助细胞自身溶酶体机制清除致病蛋白的思路，也与清除降解通路受遗传学支持的既有证据相呼应——介导Aβ清除与降解的α2巨球蛋白早已被报道与AD存在遗传关联^[5]。Jung用阿尔茨海默病患者来源的特化神经元筛选化合物库，并在干细胞模型中阐明药物作用机制，使该策略在人源系统中得到了初步验证。

不过，距离人体应用仍远。研究者坦言，还需进一步改善化合物的药代性质与疗效，才可能进入临床测试，最终目标才是推进至阿尔茨海默病患者的临床试验；小鼠中未见异常也不等同于人体安全。更根本的问题依旧悬而未决：在Aβ靶向治疗屡经成败起伏的漫长历史中^[1][6]，降低前体与斑块能否最终转化为患者的临床获益，仍要留给未来的试验来回答。