מה עושים כשהגידול מתקדם לאחר טיפול בטגריסו?
כיצד ניתן לתקוף את מנגנון העמידות שלו?

סקירה של מחקרי SAFFRON, SANOVO מכנס #ESMO2026 #ESMO26 והשווה למחקר MARIPOSA-2 הקודם:

אחד ממנגנוני העמידות המרכזיים שמפתחים בחולי NSCLC עם מוטציית EGFR תחת טיפול בטגריסו הוא הפעלה של מסלול MET
זיהוי מדויק של מנגנון זה מאפשר היום לשקול טיפול ממוקד במקום מעבר לכימותרפיה

1. מחקר SAFFRON
טיפול ממוקד לאחר התקדמות על בטגריסו
במחקר פאזה III הגלובלי SAFFRON הושווה השילוב osimertinib + savolitinib לכימותרפיה מבוססת פלטינום ואלימטה, בחולים עם NSCLC מתקדם הנושא מוטציית EGFR, שמחלתם התקדמה לאחר osimertinib ושבגידולם נמצא ביטוי־יתר משמעותי של MET ו/או הגברה של הגן MET.

התוצאות המרכזיות:
- mPFS: 7.6 לעומת 5.4 חודשים; HR 0.55
- mOS: 17.8 לעומת 12.9 חודשים; HR 0.68
- ORR: 51% לעומת 27%
- הישרדות לאחר שנה: 70% לעומת 53%
היתרון היה מובהק סטטיסטית הן ב־PFS והן ב־OS.
זהו ממצא משמעותי, משום שמדובר במחקר פאזה III גלובלי שהדגים תועלת בשני מדדים אלה באוכלוסייה שנבחרה על בסיס מנגנון עמידות מוגדר. בנוסף, מדובר בשילוב פומי, מה שעשוי להיות יתרון מבחינת נוחות הטיפול.

2. איך SAFFRON משתווה ל־MARIPOSA-2?
מחקר MARIPOSA-2 הוא מחקר פאזה III שבחן גישה אחרת לאחר התקדמות על טגריסו הוספת amivantamab (נוגדן דו־ספציפי המכוון ל־EGFR ול־MET) לכימותרפיה מבוססת carboplatin ו־pemetrexed.
בניגוד ל־SAFFRON, המחקר לא הגביל את ההשתתפות לחולים עם ביטוי־יתר או הגברה של MET, אלא כלל חולים עם מוטציות EGFR שכיחות (בעיקר exon 19 deletion ו־L858R).

בזרוע amivantamab + כימותרפיה, לעומת כימותרפיה בלבד:
- mPFS: 6.3 לעומת 4.2 חודשים; HR 0.48
- ORR: 64% לעומת 36%
- mOS: 17.7 לעומת 15.3 חודשים; HR 0.73

חשוב לדייק לגבי ההישרדות הכוללת: בניתוח הביניים השני התקבל p=0.039, אך התוצאה לא עברה את סף המובהקות הסטטיסטית שהוגדר מראש. לכן אין להציג את יתרון ה־OS כיתרון מובהק לפי תכנון המחקר.
בזרוע נפרדת נבחן גם שילוב amivantamab + lazertinib + כימותרפיה (mPFS 8.3 מול 4.2 חודשים, HR 0.44), אך יש להביא בחשבון את פרופיל הרעילות של המשטר המשולש.

ההבדל הקליני בין המחקרים
מחקר SAFFRON מתמקד באוכלוסייה נבחרת שבה הודגם מנגנון עמידות הקשור ל־MET, ובוחן שתי תרופות ממוקדות הניתנות דרך הפה. MARIPOSA-2 מציע אפשרות רחבה יותר לאחר osimertinib, ללא צורך בבחירת חולים על בסיס MET, אך כולל טיפול תוך־ורידי עם פרופיל רעילות שונה.

3. SANOVO
האם נכון לחסום EGFR ו־MET כבר בקו הראשון?
מחקר SANOVO בחן האם יש יתרון להתערבות מוקדמת, עוד לפני הופעת עמידות ל־osimertinib. במחקר פאזה III שנערך בסין נכללו חולים שטרם טופלו במחלתם המתקדמת, עם מוטציית EGFR וביטוי־יתר של MET (IHC 2+ או 3+). המשתתפים קיבלו טגירסו + savolitinib או טגריסו בלבד.

התוצאות שהוצגו ב־ESMO 2026:
- באוכלוסייה הכוללת: mPFS 24.9 לעומת 13.8 חודשים; HR 0.56
- בתת־הקבוצה עם IHC 3+ גבוה: mPFS 24.8 לעומת 11.1 חודשים; HR 0.45
- ב־OS דווח HR של 0.48, עם חציון OS של 44.5 לעומת 34.9 חודשים

אלה נתונים מעודדים, התומכים באפשרות של חסימה כפולה ומוקדמת בחולים שנבחרו לפי ביומרקר.
עם זאת, SANOVO נערך בסין והשווה את השילוב ל־osimertinib בלבד.
בהקשר הרחב יותר של קו ראשון כבר קיימות אפשרויות שילוב אחרות (כמו osimertinib + כימותרפיה ב־FLAURA2 או amivantamab + lazertinib ב־MARIPOSA), ולכן נדרשת בחינה נוספת של מקומו בפרדיגמה הטיפולית.

*חשוב לזכור שביטוי־יתר של MET לפי IHC והגברה של הגן MET אינם ממצאים זהים, ויש להתייחס לספי ההגדרה ולשיטות הבדיקה שבהן השתמש כל מחקר.

בשורה התחתונה:
האתגר הקליני כעת הוא לא רק להוסיף עוד טיפולים יעילים, אלא להתאים לכל מטופל את הגישה המתאימה לפי סטטוס MET, קו הטיפול, פרופיל הרעילות, נוחות הטיפול והזמינות🙏