הנתונים החדשים מ־ #ESMO26 #ESMO2026
מציבים רף חדש לטיפול ממוקד ב־KRAS G12C בסרטן ריאות 🫁בכנס הוצגו תוצאות מחקר הפאזה III Krascendo 1,
שהשווה divarasib למעכבי KRAS G12C מהדור הראשון, sotorasib או adagrasib, בחולים עם NSCLC מתקדם או גרורתי לאחר טיפול קודם.
לאחר מעקב חציוני של 14.3 חודשים, divarasib הדגים יתרון משמעותי:
הישרדות ללא התקדמות מחלה (mPFS): 9.8 לעומת 5.7 חודשים; HR 0.58.
הישרדות כוללת (mOS): 17.7 לעומת 12.0 חודשים; HR 0.56.
שיעור תגובה אובייקטיבית (ORR): 58.4% לעומת 32.3%.
משך תגובה חציוני (mDoR): 11.9 לעומת 6.9 חודשים.
גם פרופיל הבטיחות היה מעודד: תופעות לוואי הקשורות לטיפול בדרגה 3 ומעלה דווחו ב־25% לעומת 35% מהמטופלים, והפסקת טיפול בשל תופעות לוואי הקשורות לטיפול נדרשה ב־4.8% לעומת 11.7%, בהתאמה.
זהו ממצא משמעותי במיוחד: לראשונה הודגם במחקר פאזה III אקראי יתרון של מעכב KRAS G12C מהדור הבא על פני התרופות המאושרות מהדור הראשון, הן ב־PFS והן ב־OS.
וזאת בהשוואה למחקר RASolve 301 שהציג
גישה רחבה יותר לטיפול למוטציות RAS
Daraxonrasib (RMC-6236)
הוא מעכב רב־סלקטיבי של RAS במצב הפעיל שלו, RAS(ON). אך בניגוד ל־divarasib, שמכוון באופן סלקטיבי ל־KRAS G12C, daraxonrasib פועל נגד מגוון וריאנטים של RAS.
בספטמבר 2026 פורסמו ב־The New England Journal of Medicine תוצאות מחקר פאזה I/II בחולים עם NSCLC מתקדם ומוטציות RAS, לאחר טיפול קודם. בין המוטציות השכיחות היו KRAS G12V ו־KRAS G12D.
בתוצאות לפי מינון, שיעורי התגובה היו 31% במינונים של עד 120 מ״ג, 34% במינונים של 160–220 מ״ג ו־37% במינון של 300 מ״ג.
בניתוח פוסט־הוק של תת־קבוצה בת 38 מטופלים, שקיבלו 160–220 מ״ג לאחר קווי טיפול קודמים שכללו כימותרפיה מבוססת פלטינום ואימונותרפיה, אך לפני docetaxel, נצפו:
ORR: 42%.
mPFS: 8.3 חודשים.
mOS: 16 חודשים.
משך תגובה חציוני: 11.5 חודשים.
יש לפרש את הנתונים האלה בזהירות: מדובר בתת־קבוצה קטנה ובניתוח פוסט־הוק, ולא בתוצאות של מחקר השוואתי אקראי. במינונים של 160–220 מ״ג, תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה דווחו ב־51% מהמטופלים; 71% נזקקו להתאמת מינון ו־10% הפסיקו טיפול.
מחקר פאזה III, RASolve 301, בוחן כעת daraxonrasib מול docetaxel בחולים עם NSCLC מתקדם ומוטציות RAS לאחר טיפול קודם.
מה המשמעות הקלינית?
בחולים עם KRAS G12C: ל־divarasib יש כיום בסיס ראיות חזק יותר, בזכות מחקר הפאזה III שהדגים יתרון ישיר מול sotorasib ו־adagrasib. עדיין אין מחקר ראש־בראש שמשווה אותו ל־daraxonrasib.
בחולים עם מוטציות RAS אחרות: ל־daraxonrasib פוטנציאל חשוב, משום שאינו מוגבל ל־G12C.
הפעילות שנצפתה במחקר מוקדם מצדיקה את מחקר המשך אך טרם מהווה הוכחה ליתרון בהישרדות לעומת טיפול סטנדרטי.
בשורה התחתונה: מחקר Krascendo 1 מספק ראיה אקראית משכנעת לשיפור התוצאות באמצעות עיכוב סלקטיבי של KRAS G12C.
מחקר RASolve 301 מציע אסטרטגיה ביולוגית רחבה יותר, שעשויה להרחיב את אפשרויות הטיפול למטופלים עם מוטציות RAS נוספות. אלה שתי גישות משלימות להתמודדות עם אחד ממסלולי האיתות המרכזיים בסרטן הריאות.
86 views · 2 likes · 1 repost · 0 replies
Krascendo 3: A randomised, phase III trial in progress of divarasib vs immunotherapy or observation in patients with resected, stage II-IIIB, KRAS G12C+ non-small cell lung cancer
https://esmocongress.esmo.orgKRASCENDO-1
https://esmocongress.esmo.orgKRASCENDO-1
https://esmocongress.esmo.org#מחקר_השבוע 🧬 שני מחקרים פרסמו לאחרונה ב- NEJM על Daraxonrasib בסרטן לבלב וסרטן ריאות 🫁 אז מה דומה ומה שונה? ומה סוד ההצלחה של התרופה? 💊 ומה צופן העתיד 🔮... ה RAS נע בין מצב כבוי (GDP) למצב דלוק (GTP). מוטציה ב־G12, G13 או Q61 משאירה אותו דלוק, והוא מפעיל RAF ו־PI3K. מעכבי ה- G12C הקודמים פעלו על ״קיבוע״ של KRAS G12C במצב הכבוי וננעלים לציסטאין בעמדה 12. רק שב־G12D וב־G12V השיטה הזאת לא עובדת. וזה מה שמיחד את Daraxonrasib שעובד קצת אחרת🔬 הוא שנקשר קוד ל־cyclophilin A, ורק הצימוד תופס את RAS הדלוק אשר יוצר טרי־קומפלקס שחוסם פיזית את קישור RAF. כשהיעדים לעיכוב הם: KRAS, NRAS ו־HRAS, G12 MUT אך גם ה WT שהוא החלבון התקין של אותו חולה, בגידול וברקמות בריאות. בניגוד ליתר המעכבים האלל־ספציפיים מכוונים רק לסוג ה MUT Daraxonrasib תופס גם את RAS התקין במצב ON. מה שמסביר את היתרון ואך גם את הרעילות. היתרון: כיסוי אללים בלי ציסטאין, כולל G12D/V. המחיר: עיכוב RAS תקין בעור ובמעי פריחה, סטומטיטיס ושלשול. בסרטן ריאות מסוג NSCLC מוטציות ב KRAS קיימות בכ־25%–30% מהגידולים מסוג מאדנוקרצינומות, כשמתוכן: כ־35–40% G12C (קושר לעישון) כ־18%–21% G12V, כ־15% G12D (בלא־מעשנים) בסרטן לבלב KRAS קיים בכ־90%. כשנפוצים ביותר הם G12D, G12V ו־G12R. G12C נדיר. לכן מעכב רב־סלקטיבי נמדד שם קודם: האללים שהוא מכסה הם רוב החולים. בסרטן מעי גס KRAS קיים בכ־40–45% מהחולים. כשהנפוצים הם G12D, G12V, G12C. ו־G13D קיים רק בכ־3–4% מגידולי CRC. מה באמת הראו שני המחקרים שפורסמו בסרטן לבלב, במחקר RASolute 302 מחקר פאזה 3 ב- 500 חולים ב- mPDAC כש 91% מהם RAS G12 בקו 2 במינון של 300 מ״ג + כימותרפיה מול כימותרפיה בלבד הושג יתרון בישרדות הכוללת 13.2 חודשים לעומת 6.6 חודשים בלבד, עם PFS של 7.3 מול 3.5 ו ORR של 33% מול 12%. הפסקת טיפול בשל עם אירועים חריגים הקשורים לטיפול (TRAE) בשיעור של 1.2% בזרוע המחקר מול 11.2% הבקרה. בסרטן ריאות במחקר RMC-6236-001 פאזה 2-1 ב 136 חולי NSCLC עם מוטציית RAS, בעיקר לא־G12C. עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 37% -54% לפי המינון שנבחר, אך גם עם 54% של תופעות לוואי בדרגה 3 ומעלה אשר כללו גם 2.9% של מקרי מוות כשהמספרים שמככבים בכותרות מגיעים מ־38 חולים לאחרי טיפול קודם פלטינום+ אימונתרפיה שטופלו במינון של ב־160–220 מ״ג ללא שילוב של כימותרפיה (דוצטקסל) עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 42% (26%–59%) הישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) של 8.3 חודשים ומשך תגובה (DOR) של 11.5 חודשים המגיבים היו G12D, G12V, G12A, G13R או Q61H בלי ORR נפרד ל־G12D. מאחר המינון 300 מ״ג בסרטן ריאות נסבל פחות מאשר בסרטן לבלב, לכן במחקר ההמשך פאזה 3 נבחר מינון של 200 מ״ג, עם אירועים חריגים הקשורים לטיפול (TRAE) דרגה ≥3 כ־25%. לציין שמחקרי העבר CodeBreaK 100 ו CodeBreaK 200 עם Sotorasib מול דוצטקסל ב G12C עם שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) של 37% שירד 28% מול דוצטקסל, עם יתרון PFS קטן ובלי תועלת OS. בסרטן מעי הגס הגרורתי (CRC): האינדיקציה שטרם נבחנה כראוי כאן הפער בין שכיחות לנתונים הוא הגדול ביותר. בסרטן המעי KRAS אינו רק דרייבר הוא גם שער לטיפול. מוטציית KRAS פוסלת מעכב EGFR. G13D ו־G12D נפוצים, ו־G12C הוא מיעוט. לכן מעכב G12C בלבד לא מתאים לרוב החולים. כפי ההיסטוריה כבר לימדה אותנו Sotorasib כטיפול יחיד ב־CRC עם G12C נתן ORR נמוך בהרבה מאשר ב־NSCLC. הסיבה הביולוגית מוכרת: משוב אדפטיבי דרך EGFR. כשחוסמים RAS במעי, הקולטן למעלה מהזרם מחזיר את המסלול. לכן ב־G12C של CRC הדרך הקלינית עברה לשילוב עם cetuximab/panitumumab, לא למונותרפיה. רק שכעת בעדכון ♨️ ה FDA ביטל אישור של Adagrasib + Cetuximab לאחר כשלון מחקר KRYSTAL-10 כאן Daraxonrasib נכנס לבעיה הזו משני כיוונים. מצד אחד הוא מכסה בדיוק את האללים השכיחים במעי G12D, G12V, חלק מ־G13/Q61 ולכן פוטנציאלית רלוונטי להרבה יותר חולי CRC ממעכב G12C. מצד שני, עיכוב RAS התקין ה WT עלול לא להיות מספיק מול משוב EGFR, או להיות רעיל מדי בשילוב עם נוגדן EGFR (פריחה על פריחה, שלשול על שלשול). לכן CRC הוא לא "העתק־הדבק" של הלבלב וגם לא של הריאה: - בסרטן לבלב הגידול RAS-addicted קיצוני, בלי ציר EGFR דומיננטי כמו בסרטן מעי גס. - ואילו בסרטן ריאות ישנה חשיפה קודמת לטיפול פלטינום ואימונתרפיה ברקע, ו־G12C כבר תפוס. - בסרטן מעי גס יש כימותרפיה, אנטי־אנגיוגנזה, ומעכב EGFR שרלוונטי רק ל־RAS מסוג WT. חולה KRAS-מוטנטי נשאר בלי מטרה ממוקדת אחרי כישלון כימותרפיה. לכן השאלות שצריכות מחקר ייעודי בסרטן מעי גס הן: 1. האם מונותרפיה של RAS(ON) בכלל פעילה ב־CRC, או שה־ORR ייפול כמו ב־G12Ci? 2. האם חייבים שילוב עם אנטי־EGFR גם כש־KRAS מוטנטי פרדוקס לכאורה, הגיוני ביולוגית בגלל המשוב? 3. מה שיעור G13D מול G12D במעי G13D שכיח, ובנתוני הריאה/לבלב הוא שולי. 4. האם הרעילות העורית־העיכולית של daraxonrasib ניתנת לשילוב עם FOLFOX/FOLFIRI או עם cetuximab? 5. קו שני אחרי אוקסליפלטין+אירינוטקן הוא המקום הטבעי למבחן, לא קו ראשון. לסיכום: האלל ב־NGS הוא מידע, האיבר המקור קובע מה עושים איתו 🙏 #KRAS #RAS #Daraxonrasib #NSCLC #PDAC #CRC #LCSM #Oncology #PrecisionOncology #NEJM在 X 查看被引用的帖子
Source: Dr. Poetic 🩺 Oncology 🇮🇱 · x.com