ESMO 2026

劳拉替尼是第三代 ALK/ROS1 酪氨酸激酶抑制剂，其地位由 I 期到 III 期逐级确立：I 期在 ALK/ROS1 重排晚期 NSCLC 中完成剂量递增并初步见到活性 ^[4]，II 期全球多队列研究确认了总体与颅内疗效 ^[3]，关键的 CROWN III 期在 296 例初治晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者中以劳拉替尼对比克唑替尼，12 个月无进展生存率 78%（95% CI 70–84）对 39%（95% CI 30–48），疾病进展或死亡风险比 0.28 ^[2]。耐药机制层面，既往研究显示一、二代 ALK 抑制剂各自伴随不同的 ALK 耐药突变谱，二代药物后 ALK G1202R 显著增多，且携带 ALK 耐药突变的细胞模型对劳拉替尼更敏感 ^[1]；综述将耐药分为激酶域 on-target 突变与旁路激活等 off-target 机制 ^[5]，后线治疗下也曾出现 L1198F 这类导致劳拉替尼耐药的 on-target 个案 ^[6]。

本次 ESMO 会议上，@bensolomon1 报告了 CROWN 的 ctDNA 分析，检测采用 Guardant Health Infinity 平台，聚焦一线劳拉替尼治疗下的分子演变。要点为：进展后样本数量很少，但未见 on-target 的 ALK 耐药突变，只观察到旁路/off-target 机制；早期进展者基线突变更多；TP53 突变在早期进展患者中富集，且基线 TP53 突变与较差预后相关；基线可检出 ctDNA 以及第 4 周、第 24 周的 ctDNA 清除情况与 PFS 相关，各比较的具体风险比未披露。另有评论指出，长期缓解的 ALK 阳性患者中仍有 17% 携带 TP53 突变，并提出应区分 TP53 突变是否为 disruptive，以理解功能影响而非突变本身对治疗结果的作用。

相对已有认识，这份读数把耐药观察从后线前移到一线，并给出方向性信息：在一、二代药物后 ALK 耐药突变常见 ^[1]、后线劳拉替尼也报告过 L1198F 等 on-target 耐药 ^[6] 的背景下，CROWN 一线进展样本（虽少）中未见 ALK 激酶域突变，只见旁路机制，这与三代药耐药中 on-target 与 off-target 机制并存的谱系描述形成对照 ^[5]；同时把临床关注点从激酶域突变扩展到 TP53 共突变与 ctDNA 清除动力学这两个预后维度，而 17% 长期缓解者仍携带 TP53 突变，提示其预后意义并非一刀切，或需按功能影响细分。

局限同样需要看清：进展后样本很少，对 on-target 耐药突变发生率的估计把握有限；TP53 的功能性分层目前只是一种提议，相关数据尚未给出；按分子特征分层的 PFS 等具体数字在本次披露中均为未披露，需等待完整数据发表。