面向有限步分子图生成的图能量学习

深度生成模型已是药物分子从头设计的主力工具：从开源框架REINVENT 4到骨架约束设计的DrugEx v3，生成器不断迭代^[3][4]；在图表示上，掩码图模型以迭代遮蔽—补全的方式学习图分布，并发现validity、FCD等分布指标与新颖性呈反相关^[6]。但领域内也有清醒的声音：评测缺乏高精度指标^[1]，而且模型在流行基准上得分不错，却可能给出难以合成的分子^[2]。另一条线索则转向能量视角——DiffBP指出逐原子自回归生成容易违反物理规则，主张对整分子做联合分布建模^[5]；沿这条路线，GEM作为图的离散能量基生成模型已取得竞争力^[7]。

症结在于，能量模型学得再准，也只是“平衡态下”正确：实际生成总在固定步数后停机，此时采样器返回的分布并不等于目标分布。这篇未经同行评议的预印本提出“有限视域能量学习”，把学习对象换成采样器在给定步数后实际返回的分布：初始化、提议分布与退火日程全部固定，由冻结的预训练模型提供初始化和提议，只让学到的能量决定Metropolis–Hastings的接受与否。训练时用一个仅训练期使用的判别器给完整样本打分，并对提议的接受、拒绝两个分支做耦合延拓，得到在所述条件下对固定判别器无偏的接受梯度估计量，既不需要平衡化负样本，也不必对离散状态求导；推理仍是原本的单轨迹采样器，没有判别器评估，也没有重排序。

结果分两层。在十二个终态分布可精确评估的成对二元目标上，学习到的能量在所有测试的短视域设定下，终态总变差中位数都低于平衡态正确的能量，并在多数设定下优于其数值调优的标量倍数。在分子生成标准评测平台MOSES^[8]上，仅用两个学习系数组合预训练GEM势能，在相同采样步数下相对尺度校准的GEM将FCD降低3.7–10.5%；最短预算下validity有所提升，更高预算下则出现不足一个百分点的validity折损——这类指标间的此消彼长在图生成中本不罕见^[6]。

这一步的实质推进，是把能量学习的目标从理想平衡态挪到与实际算力预算对应的有限步分布，且改动相当克制：两个系数、冻结基座模型、推理期零额外开销，对只能负担固定采样步数的应用场景颇有吸引力。局限同样清楚：结论出自预印本，有待同行评议检验；梯度估计的无偏性依赖所述条件且仅对固定判别器成立；成对二元目标属于小规模受控设定，方法在更真实化学空间中的收益与代价、以及对判别器质量的依赖，仍是悬而未决的问题。